Obiective Pentru a examina relația dintre supraponderalitatea sau obezitatea și dezvoltarea artritei reumatoide (RA) în două mari cohorte prospective, Nurses ’Health Study (NHS) și Nurses’ Health Study II (NHSII).

potențial

Metode Am urmărit 109 896 femei înscrise în NHS și 108 727 în NHSII care au furnizat informații despre stilul de viață, expunerea mediului și informații antropometrice prin chestionare bienale. Am evaluat asocierea dintre indicele de masă corporală (IMC) care variază în timp și cumulativ în categoriile OMS de normal, supraponderal și obez (18,5-2) și RA incident care îndeplinesc criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) din 1987. Am estimat HR pentru subtipurile RA generale și serologice cu modele de regresie Cox ajustate pentru potențiali confundanți. Am repetat analize limitate la RA diagnosticată la vârsta de 55 de ani sau mai puțin.

Rezultate Pe parcursul a 2 765 195 persoane-ani de urmărire (1976-2008) în NHS și 1 934 518 ani-persoană (1989-2009) în NHSII, am validat 1181 cazuri incidente de RA (826 în NHS, 355 în NHSII). A existat o tendință spre creșterea riscului de apariție a AR în rândul femeilor supraponderale și obeze (HR (IC 95%) 1,37 (0,95-1,98) și 1,37 (0,91; 2,09), p pentru tendință = 0,068). Dintre cazurile de RA diagnosticate la vârsta de 55 de ani sau mai puțin, această asociere a apărut mai puternică (HR 1,45 (1,03 până la 2,03) pentru supraponderali și 1,65 (1,34 până la 2,05) pentru femeile obeze (tendința p

Statistici de pe Altmetric.com

Introducere

Obezitatea rămâne o problemă majoră de sănătate care afectează până la două treimi dintre adulții din SUA și o treime din copii.1 Există o morbiditate și mortalitate crescute atribuite obezității: persoanele supraponderale sau obeze prezintă un risc crescut de hipertensiune, dislipidemie, tip 2 diabet, boli coronariene, accident vascular cerebral, unele tipuri de cancer (inclusiv endometrial, sân și colon), osteoartrită, apnee în somn și astm. 1, 2 În mod alarmant, ratele de obezitate cresc rapid.

O cale prin care obezitatea poate crește riscul apariției mai multor boli este prin inflamația sistemică. Țesutul adipos secretă în circulație citokine sau adipokine derivate din adipocite proinflamatorii.3 Nivelurile ridicate de adipokine inflamatorii stimulează în continuare expansiunea țesutului adipos, inducând astfel un ciclu de feedback pozitiv al secreției de adipokine și inflamației țesutului.4 În mod specific, adipokinele proinflamatorii au fost legate de acumularea de țesut adipos adânc în torace și în jurul viscerelor.5, 6 Aceste depozite de grăsime viscerală, în special, sunt considerate responsabile pentru generarea de markeri crescuți ai inflamației sistemice.7 Un studiu de cohortă mare a observat că serii participanților obezi aveau 60 niveluri% mai mari de proteine ​​C reactive (CRP), niveluri de factor de necroză tumorală (TNF) -α mai mari cu 28%, niveluri mai ridicate de amiloid A de 36%, număr de celule albe din sânge cu 15% mai ridicat și interleukină-6 (IL-6) cu 46% mai mare niveluri, în comparație cu cele de greutate normală după ajustarea pentru potențialii confundători, inclusiv sexul și vârsta

Artrita reumatoidă (RA) este o boală autoimună sistemică de etiologie necunoscută care duce la inflamație sistemică și distrugerea articulațiilor sinoviale. Studiile anterioare care examinează asocierea dintre indicele de masă corporală (IMC) și dezvoltarea RA au dat rezultate diferite. Mai multe studii au observat o asociere între obezitate și probabilități crescute de RA, 8-12 în special, anticorp proteic anticitrullinat (ACPA) - RA negativ.13 În schimb, alte studii de caz-control, 14, 15 și studii de cohortă transversale și prospective, 11, 16 nu au observat nicio asociere între obezitate și RA sau subtipuri serologice de RA. Un singur studiu a raportat o asociere între obezitate și dezvoltare în rândul AC-negativ RA la femei și o asociere inversă între IMC și ACPA-pozitiv RA la bărbați.17 Aceste rezultate contradictorii pot reflecta modificarea asocierii dintre IMC și AR în funcție de vârsta diagnosticului de RA . Potențial, debutul RA la vârste mai în vârstă se poate datora unor factori de risc diferiți de RA diagnosticați la vârste mai mici. Ne-am propus să investigăm asocierea dintre creșterea IMC la diferitele etape ale vârstei adulte și riscul de a dezvolta RA în rândul femeilor înscrise în cohortele potențiale ale Nurses Health Health Study (NHS).

Metode

Populația pentru analiză

NHS a fost înființat în 1976 și a înrolat 121.701 femei asistente medicale înregistrate în SUA, cu vârste cuprinse între 30 și 55 de ani, recrutați prin intermediul consiliilor de autorizare de stat. Nurses ’Health Study II (NHSII) este un studiu prospectiv de cohortă care a început în 1989, înscriind 116.430 asistente de sex feminin în vârstă de 25-42 de ani. Femeile din ambele cohorte completează chestionare detaliate și trimise prin corespondență la fiecare 2 ani cu privire la rezultatele lor de sănătate și practicile de stil de viață. Pe baza auto-raportării, mai mult de 90% dintre femeile din ambele cohorte sunt caucaziene, reflectând etnia femeilor care intră în profesia de asistent medical în anii de recrutare. Rata de urmărire a fost ridicată, cu aproximativ 5,0% din persoana-timp pierdută în urma urmăririi. În ambele cohorte, femeile au completat un chestionar inițial și au fost urmate bienal pentru a actualiza expunerile, stilul de viață, practicile de sănătate și diagnosticele de boală. Indicele național al deceselor este căutat la fiecare 2 ani pentru persoanele care nu răspund, pentru a valida mortalitatea.18 Toți participanții au acordat consimțământul informat. Toate aspectele acestui studiu au fost aprobate de Consiliul de evaluare instituțională al partenerilor din domeniul sănătății.

Identificarea cazului RA

Identificarea cazului RA a fost o procedură în două etape. Chestionarul de screening al bolii țesutului conjunctiv (CTD) a fost trimis prin poștă participanților care au raportat de sine stătător un nou diagnostic de RA. 19 Dosarele medicale ale celor cu CSQ pozitiv au fost apoi solicitate și revizuite independent de către doi reumatologi certificați de bord pentru a valida RA în conformitate cu criteriile de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie din 1987. Participanții care au raportat de sine orice CTD, inclusiv RA, înainte de momentul inițial au fost excluși. Femeile incluse în aceste analize aveau RA incidente noi, definite, confirmate, stare serologică documentată (factor reumatoid, RF și/sau ACPA) și data diagnosticului și apariția simptomelor din dosarele medicale. Pentru femeile diagnosticate cu RA înainte de disponibilitatea ACPA (teste CCP) în SUA în anii 1990, serostatul a fost determinat exclusiv de factorul reumatoid. RF a fost disponibil la aproape toate femeile, dar dacă nu a fost testat, starea serologică a fost codificată negativ.

Am inclus participanți la cohorte NHS și NHSII care au avut date despre greutatea și înălțimea corpului la momentul inițial (1976 în NHS și 1989 în NHSII). Am exclus cazurile prevalente de RA diagnosticate înainte de 1976 în NHS și 1989 în NHSII. Am cenzurat toate femeile care au raportat psoriazis, artrită psoriazică sau alte CTD la data auto-raportării, cu excepția cazului în care diagnosticul a fost ulterior confirmat ca RA. Femeile pierdute în urma monitorizării au fost cenzurate la ultimul răspuns la chestionare, deoarece incidentul RA nu a putut fi identificat ulterior. Am exclus femeile cu subponderalitate (IMC 2), deoarece acest lucru poate indica alte condiții preclinice.

Definiții ale supraponderalității și obezității

Pentru a investiga potențialul efect doză cumulativ al obezității, am calculat valorile medii ale IMC din toate măsurile precedente pe perioada studiului (IMC mediu cumulat). Dacă IMC a lipsit pentru un ciclu de chestionar, măsurătorile din anii disponibili au fost mediate. Ca metodă alternativă de evaluare a efectelor cumulative, am estimat riscul de RA asociat cu ani de durată a obezității.23 Această metodă presupune că obezitatea persistentă are un efect biologic.

Covariate

Am selectat covariabile pe baza studiilor anterioare care le-au asociat fie cu RA, fie cu IMC, și le-am inclus ca variabile variabile în timp.24, 25 Fumatul de țigări este un factor de risc puternic de mediu pentru RA și este corelat cu consumul de alcool.24 Ne-am ajustat pentru ambalaj ani de fumat (produs de ani de fumat și pachete de țigări pe zi) în analize. Studiile anterioare au constatat că aportul moderat de alcool poate reduce riscul de RA.26, 27 Consumul de alcool a fost evaluat printr-un chestionar semicantitativ privind frecvența alimentelor. Am clasificat consumul de alcool ca: 2 teste pentru variabile categorice.

Analizele au fost repetate stratificate în funcție de statutul serologic al RA (RF și/sau ACPA pozitiv) în ambele cohorte pentru a evalua dacă asocierea dintre IMC și RA diferă în funcție de starea serologică a cazurilor de RA. Pentru a examina diferența de efecte ale supraponderabilității și obezității în funcție de vârstă la diagnosticul de RA, am restricționat analizele la cei cu debut RA mai devreme. În prezent, nu există definiții universale pentru RA cu debut precoce și tardiv, cu praguri de vârstă cuprinse între 45 de ani și 65 de ani în studiile anterioare.32 În medie, femeile ating vârful IMC între 50 și 59 de ani. a fost asociat cu apariția RA la femeile diagnosticate în medie la vârsta de 55,9 ani.10 Prin urmare, am definit diagnosticul la sau înainte de vârsta de 55 de ani ca debut precoce al RA pe baza acestei literaturi anterioare și a ipotezei noastre că factorii de risc pentru RA cu debut precoce diferă de RA cu debut ulterior. În NHS, 41% din cazurile de RA au fost RA cu debut precoce, în timp ce mai mult de 83% au fost RA cu debut precoce în NHSII, reflectând vârste mai tinere la începutul NHSII și o urmărire mai scurtă decât NHS. În plus, am evaluat interacțiunile categoriilor IMC cu vârsta, fumatul-ani și consumul de alcool pentru a evalua modificările potențiale ale efectului.

Am efectuat mai multe analize de sensibilitate. Am adăugat covariate suplimentare pentru factorii de reproducere feminini observați anterior ca fiind asociați cu RA în unele studii (vârsta menarhei, paritatea/alăptarea, starea menopauzei și utilizarea hormonului postmenopauză) la modele. Am efectuat analize întârziate, actualizând măsurile IMC cu până la 4 ani și 6 ani înainte de diagnosticul RA, pentru a evita cauzarea inversă potențială. Am repetat analize după excluderea participanților cu antecedente de cancer la momentul inițial și cenzurarea cazurilor de cancer incident la data auto-raportată. În cele din urmă, pentru a lua în considerare eroarea de măsurare a IMC datorată sarcinii, am efectuat o analiză de sensibilitate în NHSII, unde femeilor li s-a cerut starea de sarcină. Pentru femeile care raportează o sarcină curentă, am înlocuit IMC-ul actual cu măsura unui ciclu înainte (reportează cu un ciclu).

Rezultate

Studiul nostru a inclus un total de 109.896 femei în NHS și 108.727 femei în NHSII, contribuind cu 2.765.195 de persoane-ani de urmărire din 1976 până în 2008 (32 de ani) în NHS și 1.934.518 de ani-persoană de urmărire din 1989 până în 2009 (20 de ani ) în NHSII. Am validat 1181 de cazuri incidente de RA (826 în NHS, 355 în NHSII). Tabelul 1 rezumă caracteristicile inițiale ale participanților la NHS și NHSII în funcție de categoria IMC. Prevalența obezității a fost de 8,3% în NHS și 11,8% în NHSII. Femeile NHS, în medie, erau mai în vârstă la înscriere (vârsta medie 42,9 (SD ± 7,2) ani) comparativ cu femeile NHSII (vârsta medie 34,4 (SD ± 4,7) ani). Cazurile de NHS RA au fost, în medie, cu aproximativ 10 ani mai vechi decât cazurile de NHSII RA la diagnosticarea RA (vârsta 57,9 vs vârsta 47,6), cu 41% din cazurile de RA și 83% din cazurile de NHSII RA diagnosticate la sau înainte de 55 de ani. O proporție mai mare de participanți la NHSII au raportat că nu fumează niciodată, niveluri mai ridicate de activitate fizică și utilizarea contraceptivelor orale.

Caracteristicile de bază standardizate în funcție de vârstă ale participanților la Studiul de sănătate al asistenților medicali (NHS) (N = 109 896) și al participanților la Studiul de sănătate al asistenților medicali II (NHS II) (N = 108 727) în funcție de categoriile indicelui de masă corporală (IMC)

HR pentru RA incidente și fenotipuri RA seropozitive sau seronegative, în funcție de indicele de masă corporală (IMC) în timp în NHS și NHS II

HR pentru incidentul RA și fenotipurile RA seropozitive sau seronegative, conform indicelui cumulativ mediu de masă corporală (IMC) din Studiul de sănătate al asistenților medicali și Studiul de sănătate al asistenților medicali II

HR pentru incidentul RA și fenotipurile RA seropozitive sau seronegative, în funcție de indicele de masă corporală (IMC) la vârsta de 18 ani în Nurses ’Health Study și Nurses Health Study II

Discuţie

În două mari studii prospective de cohortă la femei, am observat o asociere semnificativă între supraponderalitatea și obezitatea și dezvoltarea RA seropozitivă și seronegativă, care părea a fi mai puternică în rândul femeilor diagnosticate la vârste mai mici. De asemenea, am observat că a fi supraponderal sau obez la vârsta de 18 ani a fost asociat cu un risc crescut de 35% de a dezvolta RA și cu un risc cu aproape 50% mai mare de a dezvolta RA seropozitivă la vârsta adultă. Am observat un „efect doză” al anilor obezității asupra riscului de RA la vârsta de 55 de ani sau mai puțin, cu un risc crescut de 37% de RA asociat cu un istoric de 10 ani de obezitate.

Studiul prospectiv de cohortă Iowa Women’s Health a identificat 158 ​​de cazuri de RA și nu a observat nicio asociere între IMC> 29,2 kg/m2 comparativ cu un IMC 2 evaluat la momentul inițial și incidentul RA evaluat 11 ani mai târziu. De asemenea, aceștia nu au observat o asociere între IMC la vârsta de 18 ani și debutul adulților RA.16 În comparație cu NHS și NHSII, femeile înscrise în studiul Iowa Women's Health erau, în general, mai în vârstă la înscriere (vârsta medie 61,5 ani) cu o vârstă medie la debutul simptomului de 67,8 ani (interval 57-79 ani). În studiul nostru, am observat că asocierea pentru IMC și RA a fost mai puternică în rândul femeilor diagnosticate cu RA la vârste mai vechi și nu am observat o asociere semnificativă între IMC și RA atunci când ne-am limitat la cazurile de RA diagnosticate după vârsta de 55 de ani. Prin urmare, dacă IMC este un factor de risc slab pentru RA diagnosticat la vârste mai în vârstă, o cohortă formată în principal din femei în vârstă nu ar respecta această asociere. Acest lucru ar putea explica, de asemenea, lipsa de asociere între IMC și riscul de RA în studiul de îngrijire primară din Marea Britanie, care a inclus 579 de cazuri de RA care se întind pe o gamă largă de vârstă de 20-79 de ani, 14 și lipsa de asociere observată în studiul anterior al NHS .35

Adipokinele provin din țesutul adipos și sunt secretate de adipocite și macrofage rezidente în adipoză. S-a demonstrat că adipocitele prezente la indivizii obezi și supraponderali secretă markeri inflamatori precum CRP, amiloid A, TNF-α, IL-6, interleukină-1 β (IL-1β), proteină chimiotactică monocită-1 (MCP-1), și factorul inhibitor al migrației macrofagelor (MIF) .4, 5, 37 Studiile au arătat niveluri semnificativ crescute ale acestor markeri inflamatori în RA preclinică.38-41 Prin urmare, există plauzibilitate biologică pentru a implica obezitatea în patogeneza RA. Testele pentru interacțiunile dintre IMC și alți factori de risc cunoscuți pentru RA nu au fost semnificative. În timp ce activitatea fizică și IMC sunt variabile foarte corelate, adăugarea activității fizice, așa cum am făcut, nu atenuează riscul asociat IMC. Alte cohorte, cum ar fi cea din Rochester, Minnesota, au observat o creștere treptată a incidenței populației de RA în timp, în special în rândul femeilor, și au atribuit acest lucru creșterii ratelor de obezitate.10 Prin contrast, NHS și NHS2 sunt selectați cohorte de naștere și, prin urmare, nu este posibil să se obțină rate de incidență bazate pe populație. Studiile viitoare care examinează influența comună a IMC, a activității fizice și a fumatului asupra riscului de RA ar adăuga cunoștințe mecanismelor care conduc la RA.

Studiul nostru are o serie de puncte forte. Am identificat prospectiv cazuri incidente de RA din două mari studii de cohortă, care au permis colectarea detaliată a măsurilor de prediseazare ale IMC încă de la vârsta de 18 ani și informații despre potențiali confundători, cum ar fi starea de fumat, consumul de alcool și activitatea fizică permisă pentru timp - analize variabile. Analizele întârziate folosind măsuri de IMC unice la 4 ani și 6 ani înainte de diagnosticul RA au dat rezultate consistente cu IMC-ul nostru care variază în timp și rezultatele medii cumulative ale IMC, indicând că este puțin probabil ca rezultatele noastre să fie influențate de tendința de rechemare, modificările metabolice preclinice sau cauzalitatea inversă . Rezultatele noastre cumulative ale IMC sugerează că obezitatea pe termen lung și expunerile la excesul de greutate sunt puternic asociate cu riscul de RA. De asemenea, prin utilizarea a două cohorte, am putut examina asocierile dintre IMC și RA diagnosticate la vârste diferite.

Incidența RA în populația noastră este în concordanță cu rapoartele anterioare din țările europene, totuși este mai mică decât estimările prioritare din rapoartele bazate pe cazuri din spitalul județului Olmsted, Minnesota44. Acest lucru se datorează probabil faptului că am efectuat o analiză de cohortă între o populație de femei sănătoase, care lucrau și care au fost înscrise în NHS cu vârste cuprinse între 30 și 55 de ani, au studiat pe parcursul a doar 25 de ani, mai degrabă decât să raporteze o rată de risc sau incidență pe toată durata vieții. Prin urmare, capacitatea noastră de a captura subiecți cu simptome timpurii sau care nu lucrau ca asistenți medicali la momentul inițial a fost limitată, iar generalizabilitatea descoperirilor noastre a fost, de asemenea, limitată la acest interval de vârstă medie. Cu toate acestea, capacitatea noastră de a observa o asociere între IMC și riscul RA în timp ce ne aplicăm definițiile stricte de caz susține natura robustă a acestei asociații.

Concluzii

În concluzie, am observat că a fi obezi a crescut riscul de RA la femei cu 40-70%, în funcție de vârstă și starea serologică. Cel mai mare risc pentru RA a fost în rândul femeilor care erau supraponderale sau obeze la vârsta de 18 ani, subliniind importanța sănătății publice a combinării epidemiei de obezitate la toate vârstele. Studiul nostru implică supraponderalitatea sau obezitatea pe tot parcursul vieții adulte ca factor de risc în dezvoltarea RA seropozitivă și seronegativă pentru femeile diagnosticate cu RA la vârsta de 55 de ani sau mai puțin. Asocierea atenuată între IMC și RA diagnosticată la vârste mai în vârstă poate reflecta diferențe în fiziopatologia RA diagnosticată la vârste mai vechi comparativ cu cea diagnosticată la vârste mai înaintate sau poate fi un rezultat al limitărilor IMC ca măsură a masei totale de grăsime ca femei vârstă.

Mulțumiri

Mulțumim participanților la cohortele NHS și NHS II pentru dedicare și participare continuă la aceste studii longitudinale, precum și personalului NHS din Divizia Channing de Medicină în Rețea, Departamentul de Medicină, Spitalul Brigham și Femeile și Școala de Medicină Harvard pentru asistența acordată acest proiect.