Departamentul de afiliere al științelor nutriționale, Universitatea din Alabama la Birmingham, Birmingham, Alabama, Statele Unite ale Americii

alfa-linolenic

Departamentul de afiliere pentru patologie, Duke University Medical Center, Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii

Departamentul de patologie, Centrul Medical al Universității Duke, Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Patologie Chirurgică și Citopatologie, Centrul Medical al Afacerilor Veteranilor din Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru patologie, Duke University Medical Center, Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii

Departamentul de Afiliere Chirurgie și Centrul Duke Prostate, Duke Cancer Institute, Duke University Medical Center, Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii

Departamentul de cercetare clinică pentru afiliere, Centrul Medical al Universității Duke, Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru medicină de familie, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, Statele Unite ale Americii

Departamentul de Afiliere Chirurgie și Duke Prostate Center, Duke Cancer Institute, Duke University Medical Center, Durham, Carolina de Nord, Statele Unite ale Americii

Departamentul de Medicină de Familie, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, Statele Unite ale Americii

Departamentul de Științe Nutritive, Universitatea din Alabama la Birmingham, Birmingham, Alabama, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Patologie, Universitatea din Alabama la Birmingham, Birmingham, Alabama, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere al științelor nutriționale, Universitatea din Alabama la Birmingham, Birmingham, Alabama, Statele Unite ale Americii

  • Maria Azrad,
  • Kui Zhang,
  • Robin T. Vollmer,
  • John Madden,
  • Thomas J. Polascik,
  • Denise C. Snyder,
  • Mack T. Ruffin,
  • Judd W. Moul,
  • Dean Brenner,
  • Robert W. Hardy

Cifre

Abstract

Citare: Azrad M, Zhang K, Vollmer RT, Madden J, Polascik TJ, Snyder DC, și colab. (2012) Acidul alfa-linolenic prostatic (ALA) este asociat pozitiv cu cancerul de prostată agresiv: o relație care poate depinde de variația genetică a metabolizării ALA. PLOS ONE 7 (12): e53104. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053104

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugalia

Primit: 20 august 2012; Admis: 23 noiembrie 2012; Publicat: 28 decembrie 2012

Finanțarea: Finanțarea pentru acest studiu a fost asigurată de Institutele Naționale de Sănătate (CA85740, CA07464830 și M01-RR-30). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Semințele de in utilizate în studiu au fost donate de ENRECO, Inc. Acest lucru nu modifică aderarea autorilor la toate politicile PLOS ONE privind schimbul de date și materiale.

Introducere

Unul din șase bărbați americani va fi diagnosticat cu cancer de prostată în timpul vieții și în fiecare an peste 33.000 de bărbați mor din cauza acestei boli [1]. Factorii care separă indolentul de boala agresivă rămân necunoscuți. Deoarece cancerul de prostată este mai răspândit în societățile occidentale, se presupune că atât factorii genetici, cât și factorii de mediu joacă un rol important în etiologia sa. Dieta este considerată unul dintre principalii factori de mediu modificabili care influențează evoluția bolii [2].

Se propune ca aportul alimentar de acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) să fie asociat cu patogeneza și progresia cancerului de prostată [3]. În timp ce acidul eicosapentaenoic cu 20 de carbon (EPA) este considerat a fi protector [4], precursorul său de 18 carbon, acidul alfa-linolenic (ALA), a fost legat de un risc crescut de cancer de prostată în unele studii (dar nu în toate) [ 5], [6]. Având în vedere rezultatele incoerente ale studiilor epidemiologice, o meta-analiză a 16 studii a concluzionat că există o lipsă de asociere semnificativă între aportul alimentar de ALA și riscul de cancer de prostată [7]. În mod interesant, meta-analiza a constatat că nivelurile fiziologice mai ridicate de ALA în ser, eritrocite sau țesut adipos, au fost asociate cu un risc crescut de 54% pentru cancerul de prostată [7]. Discordanța dintre ALA dietetic și riscul de cancer de prostată și nivelurile fiziologice de ALA și cancerul de prostată poate fi o funcție a dificultăților în colectarea datelor dietetice precise. Cu toate acestea, discordanța poate fi legată de variația metabolismului ALA.

Până în prezent, nu au existat studii clinice care să fi investigat efectele suplimentării dietice cu ALA la bărbații cu cancer de prostată [7]. Cu toate acestea, în studiul nostru clinic anterior randomizat de fază II (ECA), dietele care au fost suplimentate cu 30 g/zi de semințe de in și au furnizat 6,51 g/zi de ALA, au fost testate împotriva dietelor cu aport normal de ALA la bărbații diagnosticați cu cancer de prostată localizat pentru ∼31 de zile înainte de prostatectomie [16]. Bărbații din brațele semințelor de in au avut rate de proliferare tumorală semnificativ mai mici în țesutul prostatectomiei. Studiul anterior a oferit ocazia unică de a explora asociațiile dintre ALA prostatică, SNP asociate cu activitatea desaturazei delta-6 și biomarkerii bolilor agresive, de exemplu, rata de proliferare (Ki67) și PSA serică la bărbații care consumă o dietă ALA ridicată față de aportul regulat de ALA. Ipotezele noastre au fost următoarele: (1.) Propunem că inhibarea metabolismului ALA promovează cancerul de prostată și va duce la asocieri pozitive între concentrațiile de ALA în țesutul prostatic și PSA seric și ratele de proliferare tumorală; și (2.) De asemenea, propunem că variația genetică a metabolismului ALA modifică relația dintre ALA și acești biomarkeri pentru cancerul de prostată agresiv.

Materiale și metode

Declarație de etică

Toate procedurile și testarea au fost aprobate de către Centrul Medical al Universității Duke, Centrul Medical pentru Administrația Veteranilor din Durham și Comitetele de revizuire instituțională a Programului de oncologie clinică comunitară din Universitatea Michigan și s-a obținut consimțământul scris în scris înainte de colectarea eșantionului și a datelor.

Proiectarea studiului și participanții

Acest studiu a utilizat date și eșantioane biologice din ECA anterioară multisitiu de fază II (NCT00049309) la bărbații cu cancer de prostată care așteaptă prostatectomia [16], [17]. RCT a inclus 161 de bărbați repartizați pentru control (n = 41), semințe de in (FS) (n = 40), dietă cu conținut scăzut de grăsimi (LF) (n = 40) sau FS + LF (n = 40) timp de ∼31 zile înainte la chirurgie. După evaluarea inițială, timp în care s-au colectat date de sânge, urină, antropometrice și medicale, participanții au fost randomizați la brațele studiului pe baza raselor (negru vs. non-negru) și a biopsiei Gleason suma (Tabelul 1. Caracteristicile participantului, dietetic și prostatic Nivelurile PUFA și biomarkerii cancerului de prostată (mediană) în rândul bărbaților suplimentați cu semințe de in timp de 30 de zile față de cei care nu au fost suplimentați.

Aportul alimentar de PUFA și nivelurile de PUFA în țesutul prostatic după suplimentarea cu semințe de in sunt prezentate în Tabelul 1. Nu au fost observate diferențe între grupuri pentru aportul alimentar de LA, AA și omega-6 total, precum și EPA și DHA. Cu toate acestea, și așa cum era de așteptat, bărbații din brațul de semințe de in au consumat ALA și omega-3 semnificativ mai mari și, prin urmare, au avut un raport semnificativ mai ridicat de dietă 3∶6 comparativ cu bărbații din brațul fără semințe de in (p Tabelul 2. Corelații între PUFA prostatice biomarkeri ai cancerului de prostată.

Pe baza acestor analize, am explorat în continuare dacă ALA prostatică a fost asociată independent cu tumoarea PSA și Ki67 după ajustarea pentru potențialii factori de confuzie, inclusiv IMC, vârstă, rasă, consumul de droguri cu statine și brațul de semințe de in (Tabelul 3). În modelul liniar pentru PSA, am observat că ALA a fost asociat pozitiv cu PSA (p = 0,004) la fel ca și brațul de semințe de in (p = 0,023) și IMC (p Tabelul 3. Asocierea independentă între ALA și PSA și Log Ki67.

Deoarece ALA prostatică a fost asociată pozitiv cu biomarkerii cancerului de prostată în aceste analize anterioare, am investigat dacă SNP-urile recent demonstrate că influențează metabolismul ALA au fost asociate independent cu ALA prostatică. Distribuția celor șapte SNP este prezentată în Tabelul S2. În aceste analize, nu am observat o asociere între oricare dintre SNP-urile testate sau alte covariate cu ALA prostatică.

În analize suplimentare, am explorat dacă SNP-urile, ALA prostatică sau interacțiunile lor au fost asociate independent cu PSA sau Ki67 (Tabelul 4). În modelele care includeau rs174572, rs498793, rs3834458 și rs968567, ALA prostatică a fost asociată pozitiv cu PSA (p = 0,002, p Tabelul 4. Asocieri între ALA, SNP legate de metabolismul ALA și interacțiunea lor cu PSA și Log Ki67.

Discuţie

Acesta este primul studiu care a investigat impactul hrănirii unui aliment bogat în ALA asupra nivelurilor de acizi grași din țesutul țintă și asocierea lor finală cu markerii progresiei cancerului de prostată. Am constatat că, deși suplimentarea cu semințe de in a dus la niveluri semnificativ mai ridicate de ALA în dietă, acest consum nu s-a tradus prin niveluri mai ridicate de ALA la nivelul prostatei. Aceasta a fost o constatare importantă, deoarece în analize suplimentare, ALA prostatică a fost asociată cu rate semnificativ mai mari de PSA și proliferare tumorală. În timp ce prezența ALA în prostată părea să fie independentă de SNP-urile pe care le-am investigat, precum și de alte covariate, inclusiv LA dietetică, am observat asocieri între SNPS legate de metabolismul ALA și interacțiunile dintre aceste SNPS și ALA atât cu PSA cât și cu tumora ratele de proliferare. Astfel, descoperirile acestui studiu exploratoriu oferă noi dovezi care sugerează că metabolismul prostatic ALA poate fi asociat cu cancer de prostată agresiv.

Mai multe studii au investigat metabolismul PUFA în plasmă, ser și eritrocite și au stabilit că SNP-urile asociate cu metabolismul ALA joacă un rol major în determinarea nivelurilor tisulare ale ALA. Aceste SNP se localizează în apropierea grupului de gene FADS la cromozomul 11q12–11q13, direct adiacent unei regiuni genetice foarte asociată cu riscul pentru mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată [26], [27], [28], [29]. Apropierea acestor SNP-uri la hotspotul genetic; asocierea puternică dintre aceste SNPS și nivelurile fiziologice ale ALA; și observația că nivelurile fiziologice ale ALA sunt asociate cu cancerul de prostată ne-au determinat să investigăm dacă variația genetică a fost asociată cu ALA de prostată și biomarkeri indicativi ai bolii agresive.

În studiul de față, nici aportul alimentar de PUFA, nici SNP legate de metabolismul PUFA nu au explicat prezența ALA prostatică. Discrepanța dintre constatări se poate datora faptului că am analizat ALA la prostata bărbaților cu boală confirmată, în timp ce alte studii au analizat nivelurile sanguine și au fost în populații sănătoase. Aceasta este o distincție importantă, deoarece studiile anterioare au raportat că unele, dar nu toate, liniile celulare de cancer de prostată exprimă în exces receptorul LDL în comparație cu celulele normale de prostată, o caracteristică care a fost găsită și într-un set mic de tumori de prostată cu șase din 12 tumori supraexprimând receptorul LDL [30]. Rezultate similare au fost raportate în cazul cancerului de colon [31]. Deoarece LDL este principalul vehicul pentru administrarea ALA către țesuturile periferice, supraexprimarea receptorului LDL în unele tumori de prostată poate crește transferul ALA către țesuturi.

Studiul nostru confirmă observațiile lui Christensen și colab. care a raportat că bărbații cu cancer de prostată au avut niveluri mai mari de ALA comparativ cu bărbații cu hiperplazie benignă de prostată [34]. Similar cu descoperirile noastre, Christensen și colegii săi au observat, de asemenea, o corelație semnificativă între ALA prostatică și PSA; cu toate acestea, nu au măsurat ratele de proliferare tumorală. Unele mecanisme potențiale care leagă ALA de prostată mai mare cu cancer de prostată mai agresiv pot fi prin activarea crescută a căilor de semnalizare celulară. Studiile anterioare au raportat că ALA induce expresia genică a MEK1 și MEKK1, care poate stimula activitatea transcripțională a receptorului de androgen [35], [36]. Mai mult, după cunoștințele noastre, niciun studiu nu a determinat asocierile dintre SNP-uri legate de metabolismul ALA și expresia genei delta-6 desaturază în țesutul prostatic. Pe baza constatărilor noastre, studii suplimentare sunt justificate și pot elucida asocierile pe care le-am observat între SNPS și biomarkeri de cancer de prostată.

La fel ca în toate studiile, acest studiu are puncte forte și limitări. O imitație este perioada de timp relativ scurtă în care subiecții au consumat o dietă bogată în ALA și absența țesutului prostatic proaspăt congelat de bază pentru a evalua modificările PUFA în țesutul țintă. Recunoaștem că acest studiu este o analiză secundară și că studiul original nu a fost conceput pentru a testa ipoteza explorată în investigația actuală. Mai mult, nu am replicat descoperirile noastre exploratorii într-o populație independentă. Prin urmare, sunt necesare studii viitoare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului pentru a confirma aceste constatări. Cu toate acestea, un punct cheie al acestui studiu este că datele și probele biologice emanate de la unul dintre cele mai mari studii pre-chirurgicale la pacienții cu cancer de prostată până în prezent. Mai mult, uzarea a fost minimă, iar respectarea protocolului a fost excelentă [16]. Acest studiu este, de asemenea, unul dintre puținele care a furnizat aport alimentar, precum și măsurători fiziologice directe ale PUFA în țesutul țintă și a explorat asocierile acestora cu factori genetici și biomarkeri indicativi ai evoluției bolii.

Pe scurt, acest studiu a arătat că în rândul pacienților cu cancer de prostată, ALA de prostată, independent de dietă, a fost asociată în mod semnificativ și pozitiv cu biomarkerii bolilor agresive, adică atât cu rate mai ridicate de PSA, cât și cu rate de proliferare tumorală. De asemenea, am găsit dovezi noi că variația genetică legată de metabolismul ALA influențează asocierea dintre ALA și biomarkerii cancerului de prostată. Astfel, rezultatele acestui studiu explorator sugerează o interacțiune genă-nutrient care poate fi un important mediator al cancerului de prostată agresiv și care ar putea fi exploatată pentru a discrimina indolent vs. boală virulentă. Sunt necesare studii viitoare pentru a confirma aceste constatări.

informatii justificative

Tabelul S1.

Asociere independentă între ALA și PSA și Log Ki67.