Amandine Chaix

1 Laborator de biologie de reglementare, Institutul Salk pentru Studii Biologice, La Jolla, California 92037, SUA;

Emily N.C. Manoogian

1 Laborator de biologie de reglementare, Institutul Salk pentru Studii Biologice, La Jolla, California 92037, SUA;

Girish C. Melkani

2 Programul de biologie moleculară și Institutul Inimii, Departamentul de Biologie, Universitatea de Stat din San Diego, San Diego 92182, California, SUA

Satchidananda Panda

1 Laborator de biologie de reglementare, Institutul Salk pentru Studii Biologice, La Jolla, California 92037, SUA;

Abstract

Ceasurile moleculare sunt prezente în aproape fiecare celulă pentru a anticipa schimbările recurente și previzibile zilnice, cum ar fi disponibilitatea ritmică a nutrienților și pentru a adapta funcțiile celulare în consecință. În același timp, căile de detectare a nutrienților pot răspunde la dezechilibrul acut al nutrienților și pot modula și orienta metabolismul, astfel încât celulele să se poată adapta optim la disponibilitatea în scădere sau în creștere a nutrienților. Ritmurile circadiene organismale sunt coordonate de ritmuri comportamentale, cum ar fi ciclurile de activitate - odihnă și hrănire - post pentru a orchestra temporar o secvență de procese fiziologice pentru a optimiza metabolismul. Cercetările de bază în ritmurile circadiene s-au concentrat în mare măsură pe funcționarea oscilatorului circadian molecular autosustenabil, în timp ce cercetarea în știința nutriției a dat informații despre răspunsurile fiziologice la lipsa calorică sau la macronutrienți specifici. Integrarea acestor două domenii în concepte noi care pot fi acționate în momentul consumului de alimente a condus la practica emergentă a consumului limitat de timp. În această paradigmă, aportul caloric zilnic este limitat la o fereastră consistentă de 8-12 ore. Această paradigmă are beneficii omniprezente asupra mai multor sisteme de organe.

INTRODUCERE

Calitatea și cantitatea nutriției sunt determinanți bine acceptați ai sănătății. Cu toate acestea, progresele recente în domeniul ritmurilor circadiene au condus la ideea că momentul zilei în care alimentele sunt ingerate afectează greutatea corporală, compoziția corpului, reglarea glucozei, homeostazia lipidelor, microbiomul intestinal, funcția cardiacă, inflamația, somnul și, în general, sănătate (90). Fluctuația zilnică în absorbția, asimilarea nutrienților, interconversia substratului și utilizarea oferă un sprijin tot mai mare acestui concept (Figura 1).

alimentație

Rolurile extinse ale ceasului circadian în reglarea echilibrului nutrițional și energetic, de la comportament la molecule. Ceasul principal controlează ritmurile zilnice în activitate - odihnă și hrănire asociată - comportamente de post. În consecință, funcțiile metabolice oscilează între digestia nutrienților și stocarea energiei în timpul sațietății și între excreția nutrienților și mobilizarea energiei în timpul foametei. Acest echilibru nutrițional și energetic angajează mai multe organe pentru a asigura digestia și excreția echilibrate (de exemplu, glandele salivare, pancreasul, tractul digestiv, microbiomul, ficatul) și stocarea și utilizarea echilibrată a energiei (de exemplu, ficatul, mușchiul, țesutul adipos). Secreția enzimelor și a hormonilor digestivi, precum și a peristaltismului intestinal variază, de asemenea, în timpul zilei. La nivel molecular, ritmurile metabolice sunt asociate cu oscilații zilnice în activitatea rețelelor genetice, expresia proteinelor, modificări posttranslaționale, nivelul metaboliților și starea redox. Ceasul principal și ceasurile periferice joacă roluri critice în coordonarea temporală zilnică a acestor procese.

Ritmurile circadiene sunt

Ritmuri de 24 de ore în procesele biologice care sunt produse de ceasurile circadiene endogene. Ceasul circadian la animale se bazează pe un circuit autonom de transcripție celulară - traducere, format din aproape o duzină de factori de transcripție și peste 50 de proteine ​​accesorii (90). Ceasul circadian reglează utilizarea nutrienților la nivel celular prin factori de transcripție a ceasului care modulează expresia multor gene din aval implicate în utilizarea nutrienților și, la nivel comportamental, reglează și ingestia, prin ritmuri circadiene în activitate - cicluri de odihnă și ritmul dependent în hrănire - post (9). Hrănirea și postul sunt, de asemenea, cunoscute pentru a activa acut căile de detectare a nutrienților care acționează atât la nivel transcripțional, cât și posttranscripțional pentru a menține homeostazia nutrienților celulari și organici (24).

Ceasul CIRCADIAN MOLECULAR

Mecanismele de măsurare a timpului circadiene sunt prezente în aproape toate regiunile cerebrale și organele periferice implicate în metabolismul nutrienților, inclusiv foamea, digestia, absorbția, interconversia substratului, utilizarea și depozitarea, detoxifierea și excreția (Figura 1).

La nivel molecular, ritmurile circadiene apar dintr-un circuit de feedback autonom celular condus de factorii de transcripție bHLH (helix-loop-helix de bază) -PAS BMAL1 (cunoscut și ca ARNTL sau MOP3) și CLOCK, sau omologul CLOCK NPAS2 simplitate, această revizuire utilizează CLOCK/BMAL1, atunci când se referă la toate formele heterodimere). În acest circuit, heterodimerii CLOCK/BMAL1 se leagă de elementele țintă ale cutiei E (CACGTG) prezente în regiunile promotor din perioada (PER1 și PER2) și genele criptocrom (CRY1 și CRY2) pentru a activa transcrierea lor. La rândul lor, proteinele PER și CRY se heterodimerizează pentru a inhiba activitatea CLOCK/BMAL1, producând astfel

Ritmuri de 24 de ore în transcrierea PER și CRY. În plus, CLOCK/BMAL1 și PER/CRY generează transcrierea ritmică a claselor ROR și REV-ERB ale receptorilor de hormoni nucleari, ale căror acțiuni opuse asupra promotorului BMAL1 au ca rezultat o

Ritm de 24 de ore în transcrierea BMAL1 (revizuit în 97, 117). Această oscilație auto-susținută persistă în absența oricăror indicii de sincronizare externă, cum ar fi hrana sau lumina, oferind astfel organismului un sistem de sincronizare intrinsec (Figura 2).

De la oscilații circadiene moleculare la ritmuri zilnice în regulatorii metabolici. (a) Reprezentarea buclei de nucleu autonome circadian transcripțional - buclă de feedback translațional. Activatorii sunt descriși în albastru și represorii în roșu. (b) Schema vârfului zilnic al componentelor ceasului (expresia ARN mesager), a regulatorilor metabolici ai ficatului (activitatea căii) și a hormonilor (nivel seric) atât la primatele diurne, cât și la oameni și la șoareci și șobolani nocturni. Abrevieri: AKT, protein kinaza B; AMPK, proteină kinază activată cu adenozină monofosfat; CREB, proteină de legare a elementului de răspuns ciclic al adenozinei monofosfat; Ccg: gene controlate de ceas; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere; SREBP, un element regulator al sterolului care leagă proteina.

În timp ce cercetarea ritmului circadian a început cu căutarea mecanismului autonom de 24h, care se autosusține în absența unor indicii periodice, cum ar fi lumina - întunericul sau hrănirea - evenimente de post, în lumea naturală, ritmurile zilnice sunt o funcție a ceasul circadian și ritmurile de mediu și comportamentale interconectate. Prin urmare, este la fel de important să înțelegem modul în care ciclurile de lumină - întuneric și hrănire - post interacționează cu ceasurile circadiene care dictează în cele din urmă ritmurile zilnice în comportament, fiziologie și metabolism.

CĂI DE SENSIBILIZARE A NUTRIENȚILOR

La mamifere, comportamentul de hrănire este ciclic, cu perioade de repaus care separă atacurile de hrănire. În consecință, metabolismul nutrienților, de la celule individuale la întregul organism, a adaptat mecanisme pentru a comuta între stocarea nutrienților în perioadele de disponibilitate și utilizarea nutrienților depozitați în perioadele de post. Căi de reglementare elaborate (semnalizare neuroendocrină, celulară, control enzimatic mediat de substrat) au evoluat pentru a detecta starea nutrienților sau a energiei și pentru a circula între stările anabolice și catabolice pentru a menține homeostazia. Astfel de cicluri se aplică metabolismului carbohidraților, grăsimilor și proteinelor. De exemplu, sinteza glicogenului sau glicogenoliza (și gluconeogeneza), sinteza acizilor grași sau β-oxidarea, iar sinteza proteinelor și degradarea aminoacizilor prezintă ritmuri zilnice (9, 10). Metabolismul colesterolului și nucleotidelor este interconectat în metabolismul carbohidraților, grăsimilor și proteinelor.

DISCUȚIE ÎNTREPRINDERE ÎNTRE OSCILATORUL CIRCADIAN ȘI CĂI DE SENSIBILIZARE A NUTRIENȚILOR

Căile de detectare a nutrienților pot avea impact asupra ceasului circadian, astfel încât ceasul poate fi antrenat la schimbări în momentul disponibilității nutrienților (27, 114). În schimb, sistemul circadian modulează, de asemenea, mecanismele de detectare a nutrienților și de răspuns, astfel încât răspunsurile la hrănire sau post la momente previzibile sunt amplificate.

INTERACȚIUNEA ÎNTRE RITME CIRCADIANE ȘI ALIMENTARE - CICLURILE DE DEZVOLTARE CONDUCĂ OSCILAȚII ROBUSTE

Deși oscilatorul circadian celular autonom poate susține oscilații transcripționale în condiții constante de mediu și nutrienți, ritmuri transcripționale robuste la nivelul genomului la animalele intacte apar din interacțiunile dintre ceasul circadian și ciclurile de hrănire - post. De exemplu, în ficatul șoarecilor posti, un număr mai mic de transcrieri, inclusiv componentele ceasului și țintele lor directe de ieșire oscilează cu ritmuri de 24 de ore. Când șoarecii sunt hrăniți cu un chow normal ad libitum, consumă majoritatea caloriilor pe timp de noapte și o fracțiune mai mică în timpul zilei, iar ficatul lor prezintă o expresie ritmică a unui număr relativ mare de transcrieri. Consolidarea hranei pentru

8 ore fără modificarea aportului caloric crește și mai mult numărul de transcrieri ritmice la câteva mii de gene care codifică proteinele. În absența unui ceas circadian, la fel ca în șoarecii Cry1 -/-; Cry2 -/- șoareci, ritmul de hrănire este abolit, iar transcriptomul hepatic nu prezintă niciun ritm semnificativ. Cu toate acestea, consolidarea hrănirii către

8 h determină transcrierea ritmică a câtorva sute de transcrieri în ficat, incluzând țintele din aval ale CREB, activând factorul de transcripție 6 (ATF6), mTOR, proteina O a cutiei furcii (FoxO) și PGC1α. Mai mult, hrănirea consecventă în timpul fazei diurne schimbă nivelurile maxime de expresie ale celor mai multe transcripții ritmice hepatice cu 12 ore față de cele de la șoareci hrăniți mai ales noaptea, sugerând că transcriptomul circadian hepatic este în mare parte condus de timpul hrănirii (125). În mod similar, ritmurile zilnice ale nivelurilor de proteine ​​și metaboliți se găsesc și la șoarecii mutanți circadieni supuși unui ciclu de hrănire - post definit (2, 11, 86).

Relevanța efectului alimentelor asupra sistemului circadian a fost, de asemenea, examinată în modele care seamănă cu munca de schimb uman. Într-un model de rozătoare de lucru în ture în care șoarecii sunt obligați să fie activi în timpul zilei (când ar dormi în mod normal) în timpul săptămânii și li se permite să doarmă și să mănânce când le place în weekend (105), se observă o creștere a consumului de alimente în timpul zilei în timpul săptămânii. Această paradigmă diminuează ritmul global de expresie genică în ficat (12), care seamănă aproximativ cu ritmul de expresie genică atenuat găsit la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi ad libitum (59). Împreună, aceste rezultate indică faptul că (a) consolidarea hrănirii întărește ritmurile diurne în mii de transcrieri hepatice; (b) răspândirea temporală a aportului caloric și un program de hrănire neregulat, așa cum se regăsește în munca în schimburi, diminuează ritmurile diurne; (c) ciclul de hrănire - post poate conduce la exprimarea ritmică a sutelor de transcrieri hepatice chiar și în absența unui oscilator circadian; și (d) hrana consistentă în timpul zilei la șoareci poate conduce la oscilații transcripționale robuste cu faze care sunt

La 12 ore de animalele hrănite în timpul nopții. Aceste observații sugerează că hrănirea consistentă în timpul zilei la animalele nocturne poate susține în continuare oscilații diurne robuste. Astfel de modele alimentare la animale au arătat atenuarea bolilor metabolice întâlnite frecvent în rândul lucrătorilor în schimburi (109).

DISTRUPȚIE CIRCADIANĂ A RITMULUI: CAUZĂ, FACILITATOR SAU EFECTUL BOLII METABOLICE?

Muncitori în schimburi, care contează

ALIMENTAREA RESTRICTATĂ ÎN TIMP ȘI MÂNCAREA RESTRICTATĂ ÎN TIMP

În schimb, în ​​modelele de rozătoare ale obezității induse de dietă, în care șoarecii au acces ad libitum la o dietă bogată în grăsimi și bogată în zaharoză, ritmul zilnic de hrănire amortizează, iar șoarecii își distribuie aportul caloric pe parcursul zilei de 24 de ore. Acest tip de mâncare diminuează, de asemenea, ceasul circadian al ficatului și afectează sistematic aproape tot transcriptomul circadian, atât în ​​organele metabolice, cât și în creier (59). Pentru a testa contribuția relativă a unei diete obezogene și a modului alimentar perturbat la obezitate și boli metabolice la acești șoareci, noi și alții am supus șoarecii consumului de alimente izocalorice dintr-o dietă bogată în grăsimi și bogată în zaharoză la intervale de 8-12 ore. Rozătoarele care consumă aceleași calorii din aceeași sursă de hrană ca și cohorta ad libitum sunt în mare măsură protejate de obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi și de bolile metabolice asociate (21, 23, 49, 109, 133).

Experimentele inițiale ale rozătoarelor s-au făcut cu acces de 8 ore la alimente și, prin urmare, a apărut o dietă populară numită dieta de 8 ore sau dieta de 8:16. În mass-media populară, este grupat și sub umbrela postului intermitent, care descrie toate tipurile de post, care durează de la câteva ore până la câteva zile, fără nicio referire explicită la ritmurile circadiene. Ulterior, s-a demonstrat că TRF de 8-12 ore fără reducerea aportului caloric la rozătoare previne obezitatea și bolile într-o manieră dependentă de doză (durată de repaus alimentar), TRF de 8 ore având beneficii maxime și TRF de 12 ore cu beneficii mai mici ( 23). TRF în timpul zilei arată, de asemenea, unele beneficii pentru pierderea în greutate în raport cu controalele ad libitum (109). Există unele dezbateri cu privire la faptul dacă TRF în timpul zilei și TRF în timpul nopții oferă aceleași beneficii la șoareci, deoarece TRF în timpul zilei a prezentat beneficii ușor reduse în unele experimente (7). TRF în timpul zilei la rozătoare le tulbură somnul obișnuit și, de asemenea, le decuplează temporar activitatea fizică normală, care este aliniată cu timpul de hrănire (95). Prin urmare, nu este clar dacă este efectul direct al TRF în timpul zilei sau un efect indirect al pierderii somnului și a lipsei de activitate fizică după consumul unei mese care contribuie la beneficiile ușor atenuate ale TRF în timpul zilei la șoareci.

Multe studii CR la rozătoare se fac într-un mod care impune, de asemenea, restricționarea timpului în hrănire. În mod tradițional, în studiile CR șoarecii de control primesc alimente ad libitum în timp ce șoarecilor CR li se administrează o masă la o oră fixă ​​în fiecare zi, care conține cu 20-30% mai puține calorii. Șoarecii consumă de obicei caloriile reduse în decurs de 2-3 ore, lăsând un interval de post prelungit de 20-22 ore (1, 80). S-au făcut alte experimente cu rozătoare CR în care cohorta CR a primit mâncarea dimineața, după-amiaza sau seara. Cu toate acestea, indiferent de momentul dietei cu restricție calorică, toate aceste experimente au extins durata de viață (85). Cu toate acestea, în studiile pe termen scurt, șoarecii CR care primeau alimente dimineața (când se presupune că dorm) au avut o scădere mai mică în greutate decât șoarecii care au primit aceleași calorii noaptea (1). Într-un experiment controlat recent încheiat, conceput pentru a testa efectul timpului de masă în experimentele CR, când șoarecii martori au primit, de asemenea, rația zilnică la un moment fix, au terminat alimentele în decurs de 10-12 ore. Acești șoareci au trăit, de asemenea, mai mult decât șoarecii hrăniți ad libitum, dar mai scurți decât șoarecii CR (80). Acest lucru ridică ideea că unele beneficii ale CR apar și din restrângerea timpului (31).

Baza de bază a expresiei genetice sau biochimice pentru beneficiile TRF pentru sănătate este mai bine studiată la modelele animale. În secțiunile următoare discutăm mecanisme, cu un accent specific pe organele metabolice (Figura 3).

Beneficii omniprezente ale hrănirii cu timp limitat. Întreruperea cronică a ritmului circadian este un factor de risc pentru bolile metabolice. Studiile pe modele animale (muște, șoareci, șobolani) și studii emergente la om arată că hrănirea cu timp limitat protejează țesuturile metabolice de tulburările metabolice. Hrănirea limitată în timp poate, de asemenea, să beneficieze sănătatea creierului și ar putea întârzia dezvoltarea bolilor neurodegenerative. Abrevieri: ETC, lanț de transport al electronilor; ROS, specii reactive de oxigen; UCP, proteine ​​de decuplare.