O analiză expertă ACC

Mai multe articole Cardio-Endo

Recuperarea inimii după sindromul metabolic poate dura ani

Lipoproteina (a) în practica clinică

Profil de risc cardiometabolic la femeile tinere adulte cu antecedente de suprarenale premature

Jurnalul Societății Endocrine

Această conexiune clinică este o colaborare între MedPage Today® și:

antiaritmic

Obezitatea - definită ca indicele de masă corporală (IMC) de cel puțin 30 kg/m 2 - crește constant, cu o prevalență de 39,8% din S.U.A. adulți și afectează peste 90 de milioane de oameni. 1 Această epidemie în expansiune contribuie semnificativ la creșterea bolilor cardiovasculare, incluzând hipertensiunea, accidentul vascular cerebral și boala coronariană. Obezitatea a fost, de asemenea, legată de incidența în creștere a fibrilației atriale (FA), cu un risc crescut cu 49% la indivizii obezi comparativ cu indivizii non-obezi. 2

Intervențiile terapeutice pentru FA implică de obicei medicamente antiaritmice (AAD) și/sau anticoagulare, dintre care anticoagulantele orale directe (DOAC) sunt preferate datorită debutului rapid al acțiunii, mai puțini parametri de monitorizare și dozarea standard. Cu toate acestea, există o incertitudine considerabilă cu privire la eficacitatea și siguranța utilizării atât a DOAC cât și a AAD la persoanele obeze.

Recomandările de dozare sunt fixe și, în general, se bazează pe studii pe indivizi cu greutate normală cu subreprezentare a populației obeze, în special cei clasificați ca obezi morbid (IMC ≥40 kg/m2). 3 Pot exista diferențe semnificative în răspunsurile farmacocinetice (PD) și farmacodinamice (PD) între extremele greutății corporale, care ar trebui luate în considerare la selectarea terapiei și dozarea medicamentelor. Această revizuire oferă clinicianului un rezumat al literaturii disponibile cu privire la terapiile AF, în special AAD și DOAC, în populația obeză.

DOAC în obezitate

În prezent, patru DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban) sunt aprobate de SUA Food and Drug Administration pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară (NVAF). Ghidurile actuale recomandă DOAC peste warfarină la pacienții eligibili cu NVAF datorită eficacității similare, dacă nu superioare, în prevenirea accidentului vascular cerebral și a tromboembolismului, combinată cu riscuri mai mici de sângerare gravă. 4

Cu toate acestea, datorită preocupării unei expuneri reduse la medicamente și a riscului de subdozare la populația obeză, Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază (ISTH) nu susține utilizarea DOAC la pacienții cu un IMC de peste 40 kg/m 2 sau greutate peste 120 kg. 5

Se sugerează obținerea nivelurilor maxime și minime specifice medicamentului pentru a evalua adecvarea terapeutică la această populație dacă sunt prescrise DOAC. Deoarece disponibilitatea testelor fiabile de coagulare este limitată, testarea nivelurilor DOAC în mediul real rămâne să fie implementată pe scară largă. În plus, intervalele terapeutice nu au fost încă stabilite sau validate, ceea ce face ca utilitatea clinică să fie dificilă.

De când au fost publicate ghidurile ISTH în 2016, au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua în continuare impactul greutății corporale asupra siguranței și eficacității DOAC. Dintre acestea, analizele studiilor pivot DOAC sunt cruciale în evaluarea relației dintre IMC și rezultatele la pacienții cu NVAF. 6-11

Rezultatele primare de eficacitate ale studiilor DOAC au fost măsurate prin prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice și a mortalității, iar rezultatele de siguranță s-au concentrat asupra sângerărilor majore. Rezultatele indică faptul că DOAC oferă eficacitate și siguranță consecvente în comparație cu warfarina în toate categoriile de IMC, dar categoriile de greutate variază între studii, cu reprezentări mici ale populației obeze morbid.

Reprezentarea etapelor de IMC obez din testele clinice de DOAC de fază III AF/categoria greutății obeze/N (%)

  • Dabigatran 6.7 - Test RE-LY: IMC> 36, în total 1.787 de participanți (10%)

    Rivaroxaban 8 - ROCKET-AF: IMC 30- 9,10 - ARISTOTLE: IMC 30-11 - ENGAGE AF-TIMI 48: IMC 30- 50, total de 148 de participanți (0,7)

Interesant este că a fost observat un „paradox al obezității”, în care creșterea IMC a fost asociată cu rezultate globale mai bune. Un risc semnificativ redus de accident vascular cerebral a fost găsit la cei cu un IMC ≥35 în ROCKET-AF. 8 În mod similar, obezitatea a fost asociată cu un risc mai mic de mortalitate prin toate cauzele, accident vascular cerebral și embolie sistemică în ARISTOTLE. 10 Cu toate acestea, a existat o reducere mai mare a sângerărilor majore cu IMC normal versus mai mare.

Deși IMC mai mare a fost asociat în mod independent cu un risc ajustat mai mic de accident vascular cerebral sau embolie sistemică și deces la cei tratați cu edoxaban sau warfarină în studiul ENGAGE AF-TIMI 48, această relație a diferit în funcție de sex. 11 La bărbați a existat un risc mai mic de accident vascular cerebral sau embolie sistemică, iar la femei s-a observat un risc semnificativ mai mare de sângerare, pe măsură ce IMC a crescut. Concentrații plasmatice de edoxaban similare și activitatea anti-factor Xa au fost demonstrate în rândul cohortelor normale și obeze, indicând faptul că obezitatea nu poate modifica activitatea farmacocinetică sau farmacodinamică a edoxaban în ciuda diferențelor clinice observate.

Impactul greutății corporale asupra farmacocineticii și farmacodinamicii unei doze unice de 10 mg de rivaroxaban a fost analizat la voluntari sănătoși (n = 48). Nu s-a găsit nicio diferență în concentrația maximă, expunerea la medicament sau inhibarea activității factorului Xa la cei care cântăresc> 120 kg comparativ cu subiecții cu greutate normală. 12

Rezultate comparabile au fost raportate într-un studiu monocentric (n = 101), indicând faptul că greutatea corporală singură a avut un efect redus asupra farmacocineticii rivaroxabanului, totuși doar 20 de pacienți aveau un IMC ≥35 și majoritatea erau tratați pentru tromboembolism venos acut. 13 Colectiv, aceste rezultate demonstrează că ajustarea dozei nu este probabil necesară pentru pacienții obezi; cu toate acestea, populațiile din studiu sunt mici, cu rate scăzute de incluziune a pacienților obezi morbid.

Datorită reprezentării minime a pacienților cu obezitate morbidă în studiile pivot DOAC, precum și a datelor farmacocinetice și farmacodinamice limitate la această populație, au fost efectuate mai multe studii retrospective pentru a determina dacă DOAC sunt o alternativă sigură și eficientă în comparație cu warfarina la această populație. Peterson și colab. s-au folosit date privind cererile de asistență medicală pentru a identifica pacienții cu FA cu IMC> 40 sau greutate corporală> 120 kg pe rivaroxaban și warfarină. 14 Studiul nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește riscul de accident vascular cerebral ischemic sau embolie sistemică și sângerări majore în rândul celor 3.563 de perechi potrivite de pacienți obezi morbid cu FA tratați cu rivaroxaban (1,5% vs 1,7%, P = 0,5) sau warfarină (2,2% vs 2,7 %, P = 0,15).

În plus, costurile totale ale asistenței medicale au fost semnificativ mai mici în grupul cu rivaroxaban. Deși este limitat de datele privind reclamațiile privind asistența medicală retrospectivă, care prezintă în mod natural risc de inexactități, acest studiu a inclus o populație numeroasă și a susținut utilizarea rivaroxaban la pacienții obezi morbid cu FA.

Un studiu retrospectiv mai amplu, cu un singur centru, a analizat efectul apixaban și rivaroxaban față de warfarină la pacienții obezi morbid (IMC ≥40) cu FA sau tromboembolism venos. 15 Dintre pacienții cu FA (n = 429), nu a existat nicio diferență statistic semnificativă în incidența accidentului vascular cerebral sau a sângerărilor compozite în cohorta apixaban și rivaroxaban comparativ cu warfarina (P = 0,71 și, respectiv, P = 0,063).

Kido și Ngorsuraches nu au prezentat, de asemenea, nicio diferență în AVC ischemic sau sângerări majore în DOAC, comparativ cu warfarina la pacienții obezi morbid cu FA. Au fost incluși 16 pacienți tratați cu dabigatran (n = 20), rivaroxaban (n = 25) și apixaban (n = 19). Deși se bazează pe o populație totală mică, autorii au ajuns la concluzia că apixaban și rivaroxaban pot fi considerați ca alternative la warfarină la pacienții cu greutate> 120 kg sau IMC> 40, avertizând în același timp împotriva utilizării dabigatran din cauza unei rate de accident vascular cerebral mai mare în rândul DOAC. .

AAD Dozarea în obezitate

Deși farmacocinetica și farmacodinamica terapiilor AAD pot fi destul de complexe și modificate de compoziția corpului, există îndrumări limitate privind dozarea și gestionarea specifice populației obeze. Amiodarona, una dintre cele mai frecvent utilizate AAD, este extrem de lipofilă, cu un volum foarte mare de distribuție (60 L/kg) acumulându-se în principal în țesutul adipos și în organele cu perfuzie ridicată. 17 S-a demonstrat că clearance-ul amiodaronei a fost semnificativ redus la cei cu un IMC> 25, dar nu există recomandări pentru ajustarea dozelor la obezitate. 18

O atenție deosebită trebuie acordată după controlul aritmiei, deoarece doza corectă de întreținere este parțial determinată de răspunsul individual și de rata de eliminare. Alternativ, volumul de distribuție și clearance-ul digoxinei nu este modificat de modificările compoziției corpului asociate cu obezitatea și pot fi utilizate doze standard de încărcare. 19 Dacă se alege o abordare de dozare bazată pe greutate, aceasta ar trebui să se bazeze pe greutatea corporală slabă estimată.

Proaritmia și moartea subită cardiacă sunt riscuri semnificative asociate cu utilizarea AAD selectate și, în majoritatea cazurilor, dependente de doză. În special, AAD de clasa III, dofetilidă și sotalol, necesită greutatea corporală reală pentru a calcula clearance-ul creatininei pentru determinarea dozării, ceea ce poate duce la supradozaj la populația obeză.

Cao și colab. a evaluat retrospectiv doza de dofetilidă la pacienții supraponderali și obezi și nu a constatat nicio diferență în reducerea sau întreruperea dozei inițiale datorită prelungirii intervalului QT la cei care ar fi necesitat o doză mai mică pe baza greutății corporale ideale față de cei care s-au calificat pentru aceeași doză pe baza atât greutatea corporală ideală, cât și greutatea corporală reală. 20 Aceasta susține siguranța recomandării actuale de dozare a dofetilidei la populația supraponderală, dar dimensiunea eșantionului a fost mică, cu doar 24 de pacienți cu un IMC> 35.

Obezitatea poate provoca remodelare electrică și structurală cardiacă, crescând predispoziția la FA; aceasta este o fiziopatologie de bază care nu este bine înțeleasă. Deoarece terapia AAD modulează canalele de sodiu sau potasiu pentru tratarea FA, trebuie elucidată relația dintre obezitate, mecanismul FA și utilizarea optimă a AAD.

McCauley și colab. au constatat că pacienții obezi tratați cu AAD au fost de 2,5 ori mai predispuși să fie trecuți la un AAD alternativ față de pacienții non-obezi (cota 2,5; interval de încredere 95% 1,02-5,97; P = 0,04). În plus, pacienții obezi au fost mai puțin susceptibili de a răspunde la AAD de clasa I decât pacienții neobezi (33% față de 7%, P 120 kg sau cu un IMC ≥40. Dacă se dorește terapia DOAC la acești pacienți obezi morbid, vârf și depresiune nivelurile specifice medicamentului ar trebui stabilite în conformitate cu liniile directoare ISTH până când sunt disponibile dovezi suplimentare pentru a susține utilizarea.

Clinicienii trebuie să fie, de asemenea, precauți în gestionarea terapiei AAD la populația obeză, deoarece modificările farmacocinetice și farmacodinamice ale dimensiunii corporale extreme pot duce la un risc semnificativ și la supradozaj. Deoarece terapiile AF actuale nu vor corecta disfuncția electrică fiziopatologică subiacentă cauzată de obezitate, este esențial ca furnizorii să încurajeze strategiile de viață pentru a îmbunătăți rezultatele bolilor cardiovasculare, cum ar fi creșterea activității fizice și intervențiile dietetice sănătoase.

Referințe

1. Hales CM și colab. Prevalența obezității la adulți și tineri: Statele Unite, 2015-2016. NCHS Data Brief 2017; 288: 1-8.

2. Aromolaran AS, Boutjdir M. Reglarea canalului ionic cardiac în obezitate și sindromul metabolic: relevanță pentru sindromul QT lung și fibrilația atrială. Front Physiol 2017; 8: 431.

3. Barras M, Legg A. Dozarea medicamentelor și adulții obezi. Aust Prescr 2017; 40: 189-193.

4. CT ianuarie, și colab. Actualizare focalizată pe 2019 AHA/ACC/HRS a Ghidului AHA/ACC/HRS din 2014 pentru gestionarea pacienților cu fibrilație atrială: un raport al Grupului de lucru al Colegiului American de Cardiologie/American Heart Association privind ghidurile de practică clinică și Societatea de ritm cardiac. J Am Coll Cardiol 2019; 21 ianuarie: [Epub înainte de tipărire].

5. Martin K, și colab. Utilizarea anticoagulantelor orale directe la pacienții obezi: îndrumări de la SSC al ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14: 1308-1313.

6. Connolly SJ și colab. Dabigatran versus warfarină la pacienții cu fibrilație atrială. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

7. Ezekowitz ME și colab. Utilizarea dabigatran în funcție de indicele de masă corporală: experiența RE-LY. Eur Heart J 2014; 35: 1111.

8. Balla SR și colab. Relația dintre riscul de accident vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială și indicele de masă corporală (de la pacienții tratați cu Rivaroxaban și warfarină în Rivaroxaban, o dată pe zi, inhibare orală a factorului direct oral Xa, comparativ cu antagonismul vitaminei K pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a procesului de embolie în procesul de fibrilație atrială). Am J Cardiol 2017; 119: 1989-1996.

9. Granger CB și colab. Apixaban versus warfarină la pacienții cu fibrilație atrială. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

10. Sandhu RK și colab. „Paradoxul obezității” în fibrilația atrială: observații din studiul ARISTOTLE (Apixaban pentru reducerea accidentului vascular cerebral și a altor evenimente tromboembolice în fibrilația atrială). Eur Heart J 2016; 37: 2869-2878.

11. Boriani G și colab. Relația dintre indicele de masă corporală și rezultatele la pacienții cu fibrilație atrială tratați cu edoxaban sau warfarină în studiul ENGAGE AF-TIMI 48. Eur Heart J 2019; 40: 1541-1550.

12. Kubitza D și colab. Greutatea corporală are o influență limitată asupra siguranței, tolerabilității, farmacocineticii sau farmacodinamicii rivaroxaban (BAY 59-7939) la subiecții sănătoși. J Clin Pharmacol 2007; 47: 218-226.

13. Barsam SJ și colab. Impactul greutății corporale asupra farmacocineticii rivaroxabanului. Res Practica Thromb Haemost 2017; 1: 180-187.

14. Peterson ED, și colab. Eficacitate comparativă, siguranță și costuri ale rivaroxabanului și warfarinei la pacienții obezi morbid cu fibrilație atrială. Am Heart J 2019; 212: 113-119.

15. Kushnir M, și colab. Eficacitatea și siguranța inhibitorilor direcți ai factorului oral Xa comparativ cu warfarina la pacienții cu obezitate morbidă: o analiză retrospectivă monocentrică a datelor grafice. Lancet Haemotol 2019; 6: e359-e365.

16. Kido K, Ngorsuraches S. Compararea eficacității și siguranței anticoagulantelor orale directe cu warfarină la populația obeză morbid cu fibrilație atrială. Ann Pharmacother 2019; 53: 165-170.

18. Fukuchi H și colab. Efectul obezității asupra concentrației serice de amiodaronă la pacienții japonezi: investigație farmacocinetică a populației prin analiză cu ecran multiplu. J Clin Pharm Ther 2009; 34: 329-36.

19. Albernethy DR, Greenblatt DJ. O altă dispoziție și spânzură oamenii. O actualizare. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 199-213.

20. Cao DX și colab. Evaluarea recomandării inițiale de dozare a dofetilidei pe baza greutății corporale reale la pacienții supraponderali și obezi. J Clin Pharm Ther 2015; 40: 635-639.

21. McCauley M și colab. Elucidarea mecanismelor de bază pentru răspunsul diferențial la medicamentele antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu la pacienții obezi cu fibrilație atrială. Eur Heart J 2018; 39: ehy566.5073.

Zukkoor a raportat că nu are nimic de dezvăluit.