Stephan Moll

1 Divizia de Hematologie - Oncologie, Departamentul de Medicină, Facultatea de Medicină a Universității din Carolina de Nord, Chapel Hill, Carolina de Nord,

pacienții

Daniel J. Crona

2 Divizia de farmacoterapie, Universitatea din Carolina de Nord Eshelman School of Pharmacy, Chapel Hill, Carolina de Nord,

Karlyn Martin

3 Divizia de Hematologie - Oncologie, Departamentul de Medicină, Universitatea Northwestern, Chicago, Illinois,

1. PREVALENȚA OBEZITĂȚII EXTREME

2. CONSIDERAȚII FARMACOKINETICE ȘI FARMACODINAMICE DOAC ÎN OBEZITATE

tabelul 1

Parametrii farmacologici ai DOAC și publicațiile relevante pentru obezitate

logP b Volum de distribuție (L) Legarea proteinelor (%) Studii PK/PD relevante pentru obezitate (referințe) Studii PK/PD relevante pentru obezitate extremă (referințe) Studii clinice relevante pentru obezitate c (referințe) Studii clinice relevante pentru referințe la obezitate extremă )
Apixaban2,712187 7 7, 9, 10 28, 29, 30 10.27
Dabigatran a −2.460-7035 19 10 19, 29, 30, 31, 32 10.27
Edoxaban1,7210755 33 - 29 -
Rivaroxaban2.185094 25, 26, 34 6, 8, 10 24, 29, 32 8,10,27,35

DOAC, anticoagulant oral direct; logP, logaritmul coeficientului de partiție; PK/PD, farmacocinetic/farmacodinamic.

3. INFORMAȚII PRESCRIBERE FDA PENTRU DOAC

4. DOCUMENT DE ORIENTARE ISTH SSC 2016

În 2016, Societatea Internațională pentru Tromboză și Hemostază (ISTH) a publicat un document de orientare, „Utilizarea anticoagulanților orali direcți la pacienții obezi”. 17 A subliniat că, în timp ce analizele subgrupurilor de pacienți obezi din studiile mari de fază III DOAC vs warfarină sugerează că DOAC sunt eficiente și sigure la pacienții obezi, această concluzie trebuie să fie temperată de lipsa de date disponibile privind pacienții cu greutate extremă. Limitările datelor disponibile includeau numărul de pacienți și rezultatele lor clinice la greutăți extreme în aceste studii, precum și datele disponibile despre PK. Prin urmare, ghidul a sugerat că DOAC-urile nu sunt utilizate la pacienții cu un IMC> 40 kg/m 2 sau o greutate> 120 kg, dar că, dacă un DOAC este utilizat la acești pacienți, ar trebui obținut un nivel maxim și minim pentru a asigura nivelurile se încadrează în intervalul așteptat. 18

5. PIRANUL RECENT ȘI PUBLICAREA

A fost efectuat un studiu realizat de Piran și colab în Cercetare și practică în tromboză și hemostază pentru a adăuga la lipsa relativă de date disponibile cu privire la eficacitatea și siguranța DOAC la pacienții cu IMC> 40 kg/m 2 sau greutate> 120 kg. 10 Concentrația maximă a medicamentului DOAC a fost determinată la 2-3 ore după administrarea orală la 38 de pacienți extrem de obezi cu anticoagulare, în special pentru FA și TEV. Rezultatul principal a fost „proporția pacienților cu concentrații plasmatice maxime de DOAC care scad sub nivelul mediu al nivelului mediu mediu al populației publicate”. Studiul a constatat că doar doi pacienți (5%; IC 95%: 0,5% -18%) au avut concentrații atât de scăzute (ambii tratați cu dabigatran).

În timp ce manuscrisul recunoaște că nu există un consens cu privire la cea mai bună metodă de definire a concentrațiilor plasmatice adecvate ale medicamentului, constructul principal al rezultatelor autorilor este ciudat și nu este susținut de datele disponibile. Afirmația potrivit căreia doar 5% dintre pacienți au avut concentrații scăzute în funcție de rezultatul definit, deși exactă din punct de vedere științific, este înșelătoare, deoarece poate implica faptul că ceilalți 36 de pacienți (95%) au avut concentrații adecvate de medicamente. Cu toate acestea, nu este posibilă nicio interpretare solidă a adecvării concentrațiilor medicamentului deoarece: (a) validitatea de a avea o concentrație maximă mai mică decât populația medie mediană este neclară și (b) corelația dintre concentrațiile plasmatice ale medicamentelor și eficacitatea clinică și siguranța DOAC, adică o relație validată expunere - răspuns) nu a fost încă bine stabilită. Deși astfel de corelații au fost descrise pentru concentrațiile minime de dabigatran și edoxaban, ele nu au fost publicate pentru apixaban și rivaroxaban și nici descrise pentru nivelurile plasmatice maxime pentru niciunul dintre DOAC. 19, 20

Constatarea cheie a studiului Piran et al este că 21% (IC 95%: 11% -37%) dintre pacienți au avut o concentrație maximă de DOAC sub intervalul așteptat (adică, sub percentila a cincea pentru apixaban și rivaroxaban și sub a zecea percentil pentru dabigatran), care ar putea fi interpretat ca indicând o expunere suboptimă la medicamente. Cu toate acestea, evaluările concentrațiilor maxime de DOAC au limitări semnificative, deoarece (a) după cum sa menționat anterior, nu există o relație validată de expunere - răspuns între concentrațiile medicamentului și rezultatele clinice și (b) există variații relativ largi în timpul până la atingerea medicamentului maxim niveluri (T max) pentru fiecare DOAC). 16, 21, 22, 23 Prin urmare, poate un parametru mai fiabil pentru evaluarea concentrației medicamentului ar fi concentrațiile minime de medicamente (C min), care nu au fost măsurate în acest studiu. Studiul a raportat că niciunul dintre pacienții care au avut date clinice disponibile (N = 22/38) nu a prezentat TEV recurent sau accident vascular cerebral, deși informațiile referitoare la urmărire au fost limitate. Având în vedere limitările constatărilor sale, acest studiu nu ne mărește confortul la utilizarea DOAC la pacienții extrem de obezi.

6. PUBLICAȚII SUPLIMENTARE

7. REZUMAT

În ciuda unor date suplimentare publicate de la publicarea documentului de ghidare ISTH 2016, datele privind eficacitatea DOAC la pacienții cu obezitate extremă sunt încă limitate, iar deciziile de tratament cu privire la utilizarea unui DOAC sau a warfarinei nu pot fi luate cu încredere. Nu este clar dacă parametrii PK moderat modificați (cum ar fi Cmax mai scăzut, ASC și clearance-ul crescut pentru apixaban), sau valorile maxime de mai jos - așteptate observate în studiul actual Piran și colab. probleme de siguranta.

Având în vedere datele disponibile în prezent, ne simțim confortabil folosind DOAC la pacienții cu un IMC de până la 40 kg/m2 sau cu o greutate corporală de până la 120 kg. Cu toate acestea, deasupra acestor parametri, avem rezerve folosind DOAC, deoarece rămâne neclar dacă se obțin concentrații adecvate de medicament pentru a fi eficiente din punct de vedere clinic (în special atunci când se utilizează apixaban). La acești pacienți extrem de obezi, preferința noastră este să utilizăm warfarină sau, dacă se alege un DOAC, să obținem o concentrație minimă de medicament după cinci sau mai multe doze (când DOAC a atins o concentrație la starea de echilibru), pentru a determina dacă concentrațiile sunt aproximativ în intervalul publicat pentru alți pacienți sau populații voluntare sănătoase. 18

În cele din urmă, există încă o absență a datelor clinice solide care să susțină recomandările definitive de prescriere a DOAC la pacienții cu IMC> 40 kg/m2 sau> 120 kg greutate corporală totală. Prin urmare, pledăm pentru studii prospective pentru a caracteriza DOAC PK și PD la pacienții extrem de obezi pentru a orienta mai bine deciziile de management.

DIVULGAREA RELAȚIEI

Dr. Moll a fost consultant pentru Janssen. Dr. Crona și Martin nu au nicio dezvăluire.

Note

[Articol actualizat la 4 ianuarie 2019, după prima publicare online din 24 decembrie 2018: Lista autorilor a fost actualizată pentru a include gradele academice corecte pentru Dr. Daniel J. Crona.]