Abstract

Bergamota este un citric originar din sudul Italiei cu utilizări tradiționale care includ îmbunătățirea răspunsului imun și a funcției cardiovasculare. Există o varietate de fitochimicale care au fost găsite în bergamotă, inclusiv brutieridină și melitidină, precum și alte flavonoide, flavone O-glucozide și C-glucozide. Mai multe studii clinice au furnizat dovezi că diferite forme de bergamotă administrate oral pot reduce colesterolul total și colesterolul lipoproteic cu densitate mică. Studiile mecanice in vitro au furnizat dovezi că polifenolii din bergamotă pot modifica funcția AMPK și a colesterolului pancreatic ester hidrolază (pCEH). Utilizarea bergamotei în mai multe studii clinice a demonstrat în mod constant că este bine tolerată în studii cuprinse între 30 de zile și 12 săptămâni. Această mini-revizuire raportează studiile clinice efectuate cu diferite forme de bergamotă, împreună cu eficacitatea acestora în reducerea colesterolului total și a colesterolului LDL la pacienții cu hipercolesterolemie.

bergamotei

fundal

Citricele sunt bogate în flavonoide și au fost asociate de mult timp cu îmbunătățirea rezultatelor sănătății umane în domenii care includ răspuns îmbunătățit imunitar, boli coronariene, insuficiență cardiacă și colesterol ridicat. Un fruct citric în special care a câștigat atenție pentru îmbunătățirea rezultatelor sănătății este bergamota (Citrus bergamia) [1]. Acest fruct se găsește în principal în sudul Italiei, în zona cunoscută sub numele de Calabria, cu atribute care includ funcții antioxidante, antiinflamatoare și de reducere a colesterolului [2, 3]. În medicina tradițională italiană, bergamota a fost utilizată pentru a trata sau vindeca o varietate de simptome care includ febră, dureri în gât, infecții ale gurii și ale pielii și infecții ale sistemului respirator și ale tractului urinar [1]. Studii recente au validat proprietățile antimicrobiene ale bergamotei în condiții in vitro [4, 5, 6].

Arborele Citrus bergamia aparținând familiei Rutaceae se găsește în regiunea Calabria în special, datorită climatului său unic, care este potrivit pentru creșterea sa. Uleiurile esențiale din coaja de bergamotă sunt bine caracterizate și utilizate pe scară largă în produse care variază de la industria alimentară, industria farmaceutică și industria cosmetică [1, 11]. Studiile anterioare au sugerat că uleiul esențial conține până la 93-96% fitochimicale volatile care includ monoterpene (25-53%), linalol (2-20%) și acetat de linalil (15-40%). Compușii nevolatili includ ceruri, pigmenți, cumarine și psoraleni. Fructul bergamot conține, de asemenea, flavonoide care includ neoeriocitrin, naringin și neohesperidin printre multe altele care au fost de interes pentru beneficiile lor cardiovasculare. În această revizuire vom evalua dovezile clinice pentru bergamotă ca strategie pentru îmbunătățirea dislipidemiei.

Constituenții fitochimici ai bergamotei

Deși se știe că majoritatea citricelor conțin flavonoide, bergamota este unică prin faptul că conține un conținut deosebit de mare de flavonoide [12, 13, 14, 15]. Neoeriocitrina, naringina și neohesperidina au fost toate izolate și identificate în bergamotă. Flavonoidele C-glucozide identificate în bergamotă includ apigenina 6,8-di-C-glucozidă, diometina 6,8-di-C-glucozidă, lucenin-2, vicenin-2, stellarin-2, lucenin-2-40 - eter metilic, scoparină și orientină 40 - metil eter; Flavone O - glicozide identificate în bergamotă includ brutieridină, melitidină, rhoifolin 40 - O - glucozidă, criseriol 7 - O - neohesperidosidă - 40 - O - glucozidă, diosmină, rhoifolin, criseriol 7 - O - neohesperidosidă. Având în vedere conținutul ridicat de compuși volatili, nu este surprinzător faptul că coaja de bergamotă și multe alte coji de citrice sunt utilizate pe scară largă în industria parfumurilor și a produselor cosmetice. Un studiu realizat de Mondello și colab. A constatat că uleiul esențial de bergamotă conține mai mult de 100 de compuși volatili, în timp ce acetat de linalil și linalool erau predominante în plus față de limonenă [16].

Mecanismul de acțiune al produselor fitochimice din bergamotă

Inhibarea oxidării particulelor LDL

Oxidarea particulelor de lipoproteine ​​cu densitate mică este o formă dăunătoare de colesterol care rezultă din deteriorarea radicalilor liberi. Această formă de deteriorare oxidativă, împreună cu evenimente inflamatorii crescute, a fost asociată cu ateroscleroza care în cele din urmă modifică fluxul sanguin cardiovascular. S-a raportat că mai mulți constituenți, inclusiv naringina, neoeriocitrina și rutina din bergamotă, scad oxidarea particulelor LDL. Studiile folosind naringin, neoeriocitrin și rutină au raportat că au activitate antioxidantă în modele antioxidante in vitro de acid beta-caroten-linoleic, 1,1-difenil-2-picril hidrazil (DPPH), superoxid și lipoproteină de densitate scăzută (LDL) ) [17].

Într-un alt studiu, iepurii masculi din Noua Zeelandă au fost hrăniți cu o dietă bogată în colesterol și împărțiți în trei grupe după cum urmează: 1) placebo (adică grupul de control) 2) naringină și 3) lovastatină [18]. Rezultatele au arătat că naringina a redus semnificativ formarea de dungi grase și infiltrarea macrofagelor în celulele endoteliale. În plus, naringina sa dovedit a fi hepatoprotectoare, în timp ce lovastatina nu sa dovedit a fi hepatoprotectoare. Colesterolul inhibat de naringin a indus, de asemenea, creșterea moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) în celulele endoteliale. Nivelurile ICAM-1 au fost raportate a fi crescute ca răspuns la întreruperea normală a funcției imune în celulele endoteliale care duc la ateroscleroză [19].

Speciile reactive de oxigen (ROS), inclusiv superoxidul (O2 -), peroxidul de hidrogen (H2O2) și radicalii hidroxilici (OH -) pot deteriora direct celulele din sistemul cardiovascular și pot induce evenimente proinflamatorii. În plus, ROS poate induce formarea peroxinitritului (ONOO -) și este asociat cu formarea neointima. Această formare a țesutului cicatricial poate rezulta și dintr-o procedură de angioplastie cu balon. Un studiu in vivo a evaluat impactul bergamotei asupra vaselor de sânge rănite în urma angioplastiei la șobolani [20]. Tratamentul prealabil al șobolanilor cu fracțiunea nevolatilă a bergamotei a redus formarea radicalilor liberi și receptorul-1 oxilDL asemănător Lectinei (LOX-1) Aceste rezultate arată că 14 zile de administrare consecutivă de ulei de bergamot au antagonizat efectele proliferării celulelor musculare netede și formarea neointima în artera carotidă a șobolanului după angioplastie.

LDL oxidat duce la vasoconstricție mediată de tromboxanul inflamator A2 [21]. Studiile au sugerat că leziunile glomerulare și anomaliile hemodinamice ale rinichiului pot fi cauzate direct de interacțiunea LDL oxidat cu celulele mezangiale Wheeler și colab., 1994. Proprietățile protectoare renale ale sucului de bergamotă au fost testate la șobolani care au primit o dietă hiperlipidemică [22]. . S-a constatat că sucul de bergamotă (1 ml) scade semnificativ nivelurile de malondialdehidă (MDA) comparativ cu controalele hiperlipidemice (4,10 ± 0,10 nmol/mg proteină și 4,78 ± 0,15 nmol/mg proteină, respectiv). Datele biochimice au raportat, de asemenea, că preparatele histologice ale rinichilor sugerează că sucul de bergamotă a împiedicat dezvoltarea leziunilor renale din cauza hipercolesterolemiei.

Proprietăți hipolipidemice ale polifenolilor bergamotici

HMG-CoA reductaza este enzima care controlează rata din calea mevalonatului care este responsabilă pentru sinteza colesterolului. Clasa de compuși cunoscuți ca statine sunt inhibitori puternici ai HMG-CoA prin legarea competitivă a situsului activ în care se leagă HMG. Acest lucru face ca HMG-CoA să fie o țintă valoroasă pentru reducerea nivelului de colesterol. Un studiu realizat de Di Donna și colab în 2009 a propus două molecule din bergamotă, neohesperidină și naringină, ca având o asemănare structurală cu statinele [23]. Un studiu mai recent realizat de Leopoldini a raportat prin modelare computerizată că moleculele asemănătoare statinelor bergamotei se leagă de HMG-CoA la reziduurile Arg590, Ser684, Asp690, Lys692 și Lys735, precum și la aminoacizii nepolari [24]. Până în prezent, nu a existat nicio validare definitivă in vitro că flavonoidele din bergamotă au un mecanism similar pentru inhibarea HMG-CoA reductazei. Deși nu s-au raportat studii clinice cu privire la nivelurile de coenzimă Q10 după administrarea bergamotei, poate fi un alt posibil benefic față de statine, deoarece statinele sunt bine cunoscute pentru scăderea nivelului plasmatic al coenzimei Q10 [25].

Un al doilea mecanism care a fost propus cu polifenoli bergamotici este activarea protein kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK). Activarea AMPK de către molecule mici îmbunătățește homeostazia glucozei, profilurile lipidice, tensiunea arterială și rezistența la insulină și este unul dintre mecanismele propuse ale metforminei. Sa constatat că naringina promovează fosforilarea AMPK în ficat la treonina-172 la șoarecii C57BL/6J care primesc o dietă bogată în grăsimi [26]. Aceste rezultate au fost confirmate în continuare în celulele HepG2 care au fost expuse la naringină. Un studiu realizat de Sui și colab. A arătat că naringina activează AMPK modificând expresia proprotein convertazei subtilizină/kexin tip 9 (PCSK9), proteinelor de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP) și receptorului de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDLR) [27]. Rezultatele acestui studiu au identificat naringina ca activator AMPK la șoareci, ducând la o expresie reglementată în jos a SREBP-urilor și PCSK9 și la o expresie crescută a LDLR pentru a reduce greutatea corporală a șoarecilor obezi C57BL/6J. A fost observată o scădere semnificativă statistic a trigliceridelor, a LDL și a colesterolului total. Creșterea expresiei receptorului LDL este benefică pentru promovarea endocitozei LDL bogat în colesterol.

Studiile in vivo au raportat că administrarea orală de suc de bergamotă poate reduce colesterolul din sânge și poate îmbunătăți indicele aterogen la șoareci. Sucul de bergamot presat manual a fost administrat șobolanilor Wistar cu o greutate cuprinsă între 180 și 200 de grame, în timp ce li s-a administrat o dietă bogată în colesterol [28]. Hrana pentru animale a inclus colesterol, 2%; colat de sodiu, 2%; amestec de vitamine, 2%; oligoelemente, 0,2%; amestec de sare, 5,8%; ulei de cocos, 20%; celuloză, 4%; zaharoză, 44%; cazeină, 5%; proteine ​​drake, 15%. Animalele au fost împărțite în trei grupe după cum urmează: 1) șobolani normolipidemici de control pe o dietă standard 2) dietă hipercolesterolemică timp de 30 de zile și 3) dietă hipercolesterolemică timp de 30 de zile primind zilnic 1 ml de suc de bergamotă timp de 30 de zile. Principalele flavonoide identificate în prezentul studiu au fost 1) neoeriocytrin (370 ppm), 2) naringin (520 ppm) și 3) neohesperidin (310 ppm). S-a constatat că sucul de bergamotă reduce colesterolul (29,27%), trigliceridele (46,12%) și LDL (51,72%) și crește nivelul HDL (27,61%) față de controalele hipercolesterolemice. Indicele aterogen a fost 1,09 ± 0,10 în grupul tratat cu C. bergamia, comparativ cu 3,09 ± 0,20 în grupul hipercolesterolemic.

Esterul hidrolazei colesterolului pancreatic (pCEH) reprezintă o țintă suplimentară în perturbarea sintezei colesterolului. Această enzimă catalizează hidroliza esterilor sterolici în steroli și acizi grași. Întreruperea acestei reacții poate îmbunătăți semnificativ profilul lipidic seric la pacienții hiperlipidemici. Un studiu in vivo identifică fracția de polifenol bergamot ca fiind capabilă să perturbe pCEH [29]. Șobolanii masculi Sprague-Dawley (200-225 g) au primit o dietă normală sau o dietă bogată în colesterol. Șobolanii care primesc fracție de polifenol bergamot la 10 mg/kg prin gavaj oral s-au dovedit a inhiba activitatea pCEH.

Studii clinice cu bergamotă pentru hipercolesterolemie

Mollace (2018)

Toth (2016)

tabelul 1.

Rezumatul studiilor clinice cu bergamotă pentru hipercolesterolemie

Autori și Anul de proiectare Studiu Agenți de studiu Subiecți umani Rezultate
Mollace (2018)Randomizat, dublu orb, controlat cu placebo
Site: Catanzaro, Italia
1. Comprimat de 650 mg de două ori pe zi cu fracțiune polifenol de bergamotă (BPF; 38% polifenoli)
2. Comprimat de 500 mg de două ori pe zi de BPF Phytosome (* fiecare masă echivalentă cu 200 mg de extract de BPF)
3. Comprimatele placebo nu aveau niciun ingredient activ
Agenții de studiu au fost luați cu 30 de minute înainte de mese de două ori pe zi
60 (n = 20 a primit BPF, n = 20 a primit BPF Phyto și n = 20 a primit placebo)
Criterii de includere:
> 120 mg/dL LDL-C
> 175 mg/dL Trigliceride
> 110 mg/dL glucoză serică
Colesterol total
BPF
Ziua 0: 262 ± 14
Ziua 30: 196 ± 12
BPF Phyto
Ziua 0: 261 ± 16
Ziua 30: 198 ± 13
LDL-C
BPF
Ziua 0: 175,8 ± 5,8
Ziua 30: 116 ± 3,2
BPF Phyto
Ziua 0: 174 ± 5,7
Ziua 30: 113 ± 3,8
Trigliceride
BPF
Ziua 0: 252 ± 9
Ziua 30: 170 ± 7
BPF Phyto
Ziua 0: 252 ± 8
Ziua 30: 173 ± 6
HDL-C
BPF
Ziua 0: 44 ± 4.1
Ziua 30: 48 ± 3,8
BPF Phyto
Ziua 0: 44 ± 4,4
Ziua 30: 50 ± 4.2
Glucoză
BPF
Ziua 0: 120 ± 1,6
Ziua 30: 98 ± 1,3
BPF Phyto
Ziua 0: 124 ± 1,5
Ziua 30: 96 ± 1,4
Toth (2016)
Etichetă deschisă, cu un singur braț
Site: Palermo, Italia
Bergavit R® (un extract derivat din suc de bergamotă conținând 150 mg flavonoide) a fost administrat zilnic la o doză fixă ​​timp de 6 luni80 (42 bărbați, 38 femei)
Criterii de includere:
160–190 mg/dL LDL-C
Nu trebuie să aibă boli renale sau hepatice severe
Colesterol total
Ziua 0: 257 ± 15
6 luni: 223 ± 41
HDL-C
Ziua 0: 48 ± 10
6 luni: 52 ± 14
Trigliceride
Ziua 0: 162 ± 54
6 luni: 136 ± 79
LDL-C
Ziua 0: 176 ± 8
6 luni: 144 ± 37
Babish (2016)
Etichetă deschisă, cu un singur braț
Site: California, SUA
2 capsule de F105 (total 500 mg extract de fruct bergamot și 220 mg amestec fitocomplex) au fost luate zilnic la cină timp de 12 săptămâni11 (3 bărbați, 8 femei)
Criterii de includere:
18–40 kg/m 2 IMC
150-350 mg/dL LDL-C
150–400 mg/dL Trigliceride
Colesterol
Ziua 0: 248 (191-286)
12 săptămâni: 228 (197–266)
LDL-C
Ziua 0: 162 (123-220)
12 săptămâni: 143 (112-199)
Trigliceride
Ziua 0: 186 (118–473)
12 săptămâni: 207 (86-260)
HDL-C
Ziua 0: 42 (22-76)
12 săptămâni: 42 (26-68)
Non-HDL-C
Ziua 0: 214 (173-250)
12 săptămâni: 222 (152-242)
Glucoză
Ziua 0: 94 (82-228)
12 săptămâni: 93 (78-206)
Gliozzi (2013)Grup deschis, paralel, controlat cu placebo
Site: Roma, Italia
1. Comprimatul placebo nu avea ingredient activ
2. 10 mg rosuvastatină
3. 20 mg rosuvastatină
4. 1000 mg BPF (+ 50 mg acid ascorbic)
5. 1000 mg BPF (+50 mg acid ascorbic) + 10 mg rosuvastatină
Agenții de studiu au fost luați înainte de mese, o dată pe zi timp de 30 de zile
77 (n = 15 au primit placebo, n = 16 au primit Rosuvastatină scăzută, n = 16 au primit Rosuvastatină ridicată, n = 15 au primit BPF, n = 15 au primit BPF + Rosuvastatină
Criterii de includere:
> 160 mg/dL LDL-C
> 225 mg/dL Trigliceride
Măsurătorile inițiale au fost calculate în medie de la toți pacienții.
Colesterol
Ziua 0: 278 ± 4
Rosuvastatină scăzută
Ziua 30: 195 ± 3
Rosuvastatină ridicată
Ziua 30: 174 ± 4
BPF
Ziua 30: 191 ± 5
BPF + Rosuvastatin
Ziua 30: 172 ± 3
LDL-C
Ziua 0: 191 ± 3
Rosuvastatină scăzută
Ziua 30: 115 ± 4
Rosuvastatină ridicată
Ziua 30: 87 ± 3
BPF
Ziua 30: 113 ± 4
BPF + Rosuvastatin
Ziua 30: 90 ± 4
HDL-C
Ziua 0: 38 ± 2
Rosuvastatină scăzută
Ziua 30: 42 ± 3
Rosuvastatină ridicată
Ziua 30: 48 ± 3
Grupul BPF
Ziua 30: 45 ± 4
BPF + Rosuvastatin
Ziua 30: 52 ± 4
Trigliceride
Ziua 0: 238 ± 5
Rosuvastatină scăzută
Ziua 30: 200 ± 4
Rosuvastatină ridicată
Ziua 30: 202 ± 5
BPF
Ziua 30: 165 ± 3
BPF + Rosuvastatin
Ziua 30: 152 ± 5
Mollace (2011)Randomizat, dublu orb, controlat cu placebo
Locul: Roma și Marinella di Bruzzano, Italia
1. 500 mg BPF (+50 mg acid ascorbic)
2. 1000 mg BPF (+50 mg acid ascorbic)
3. Comprimatul placebo nu avea ingrediente active
4. Doar pentru grupa D *** - 1500 mg BPF
Agenții de studiu au fost luați înainte de mese, o dată pe zi, timp de 30 de zile
237
Grupa A - Hipercolesterolemie, n = 104
> 130 mg/dL LDL-C
Grupa B - Hipercolesterolemie + hipertrigliceridemie, n = 42
Grupa C - Hipercolesterolemie + hipertrigliceridemie + hiperglicemie, n = 59
> 110 mg/dL Glucoză
Grupa D - pacienți care au întrerupt tratamentul cu simvastatină din cauza durerii musculare sau a creșterii semnificative a creatin-fosfo-kinazei, n = 32
Fiecare grup (cu excepția grupului D) a fost împărțit în trei grupuri mai mici, care au primit fiecare unul dintre agenții de studiu
Rezultatele prezentate în% Δ ± SEM; valorile medii pentru cohorte nu au fost furnizate. Valorile reprezintă schimbarea medie.
Colesterol
Minim: -20,7 ± 1
Un maxim: -30,9 ± 1,5
Un placebo: -0,4 ± 0,4
B scăzut: −21,9 ± 1,8
B ridicat: -27,7 ± 3,4
B placebo: -0,5 ± 0,5
C scăzut: -24,7 ± 2,6
C ridicat: -28,1 ± 2,6
C placebo: 0,5 ± 0,5
D: -25,0 ± 1,6
LDL-C
Minim: −23,0 ± 1,9
Un maxim: -38,6 ± 1,5
Un placebo: -1,7 ± 0,5
B scăzut: -25,3 ± 2,0
B înalt: −33,4 ± 3,9
B placebo: -0,5 ± 0,7
C scăzut: -26,8 ± 3,6
C ridicat: −33,2 ± 3,0
C placebo: -0,9 ± 1,4
D: -27,6 ± 0,5
HDL-C
Minim: 25,9 ± 2,3
Un maxim: 39,0 ± 2,8
Un placebo: 0,5 ± 1,1
B scăzut: 17,3 ± 1,4
B înalt: 35,8 ± 4,2
B placebo: -1,3 ± 1,8
C scăzut: 16,5 ± 1,6
C ridicat: 29,6 ± 1,8
C placebo: 2,9 ± 2,0
D: 23,8 ± 1,7
Trygliceride
B scăzut: −28,2 ± 3,9
B ridicat: -37,9 ± 3,3
B placebo: 0,1 ± 0,5
C scăzut: -32,7 ± 2,5
C ridicat: -41,0 ± 2,6
C placebo: 0,1 ± 0,5
Glucoză
C scăzut: -18,9 ± 1,2
C ridicat: -22,4 ± 1,0
C placebo: -0,5 ± 0,7

Mulțumiri

Johnson este susținut de un premiu NIH MERIT (R37CA227101).