Revizuire

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Licențierea
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Obezitatea masculină la bărbații în vârstă de reproducere s-a triplat aproape în ultimii 30 de ani și coincide cu o creștere a infertilității masculine la nivel mondial. Există acum dovezi că obezitatea masculină are un impact negativ asupra potențialului reproductiv masculin nu numai reducerea calității spermei, ci în special modificarea structurii fizice și moleculare a celulelor germinale din testicule și, în cele din urmă, a spermei mature. Date recente au arătat că obezitatea masculină afectează, de asemenea, sănătatea metabolică și reproductivă a descendenților, sugerând că indicii de sănătate paternă sunt transmise generației următoare, mediatorul apărând cel mai probabil prin spermă. În mod interesant, profilul molecular al celulelor germinale din testicule și spermatozoizi de la bărbații obezi este modificat cu modificări ale modificatorilor epigenetici. Prevalența crescândă a obezității masculine necesită o mai bună conștientizare a sănătății publice la momentul concepției, cu o mai bună înțelegere a mecanismului molecular implicat în timpul spermatogenezei necesare, împreună cu potențialul intervențiilor în inversarea acestor efecte dăunătoare. Această revizuire se va concentra asupra modului în care obezitatea masculină afectează fertilitatea și calitatea spermei, cu accent pe mecanismele propuse și reversibilitatea potențială a acestor efecte adverse.

impactul

Introducere

Obezitatea masculină are un impact negativ asupra ferilizării și asupra sarcinii

Publicat online:
Publicat online:

Figura 2. Ipoteza efectului obezității masculine asupra spermatogenezei și a modului în care aceasta afectează sănătatea descendenților. S-a dovedit că obezitatea paternă la rozătoare are un impact negativ asupra metabolicii 13 și asupra sănătății reproductive 14 a descendenților. Sperma este mediatorul probabil pentru modificarea profilului de dezvoltare al embrionului, 20, 26 fetiți 20, 26 și apoi descendenți rezultanți. 13, 14, 30, 31 Această modificare este probabil de natură moleculară 99 și rezultă din spermatogeneza afectată ca urmare a fenotipului obezității care apare cel mai probabil prin modificări ale acetilării, metilării 35 sau statusului ARN necodificator al spermei .

Figura 2. Ipoteza efectului obezității masculine asupra spermatogenezei și a modului în care aceasta afectează sănătatea descendenților. S-a demonstrat că obezitatea paternă la rozătoare are un impact negativ asupra metabolicii 13 și asupra sănătății reproductive 14 a descendenților. Sperma este mediatorul probabil pentru modificarea profilului de dezvoltare al embrionului, 20, 26 fetiți 20, 26 și apoi descendenți rezultanți. 13, 14, 30, 31 Această modificare este probabil de natură moleculară 99 și rezultă din spermatogeneza afectată ca urmare a fenotipului obezității care apare cel mai probabil prin modificări ale acetilării, metilării 35 sau statusului ARN necodificator al spermei .

Obezitatea masculină pe parametrii tradiționali ai spermei

Există mai multe studii care au investigat impactul obezității masculine asupra parametrilor tradiționali ai spermatozoizilor obligați de organizația mondială a sănătății (OMS), și anume concentrația spermei, motilitatea spermei și morfologia spermei (rezumată în Tabelul 1). Există unele dovezi că obezitatea masculină reduce concentrația de spermă, 15 din 23 de studii recente care arată acest lucru (Tabelul 1). În contrast, există multe rapoarte contradictorii în ceea ce privește motilitatea spermatozoizilor (cu 7/19 care arată o motilitate scăzută) și morfologie (7/16 care prezintă scăderea formelor normale) și în prezent nu este clar dacă obezitatea masculină are un impact asupra acestor parametri (Tabelul 1 ). Discrepanțele observate în literatură ar putea rezulta din mai multe limitări inerente studiilor la om. În primul rând, aceste studii pot fi confundate de factorii stilului de viață (adică fumatul, consumul de alcool și consumul de droguri recreative) și copatologii, care pot afecta ele însele funcția spermei. În al doilea rând, majoritatea studiilor provin din clinici de fertilitate, unde cohortele pacienților sunt frecvent părtinitoare față de bărbații sub-fertili, care pot confunda, de asemenea, constatările. În al treilea rând, unele studii se bazează pe auto-raportare a parametrilor, cum ar fi factorii stilului de viață și IMC, care pot duce la sub raportare.

Publicat online:

tabelul 1. Rezumatul studiilor care investighează obezitatea paternă și efectul acestora asupra parametrilor de bază ai spermei

Datorită acestor dificultăți în interpretarea datelor din studiile la om, s-au stabilit acum modele de rozătoare ale obezității masculine pentru a evalua impactul obezității masculine asupra funcției spermei, totuși este necesar să fie conștienți de diferențele dintre specii. Aceste studii au demonstrat că bărbații hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi pentru a induce obezitatea au avut o motilitate redusă a spermatozoizilor și o scădere a procentului de spermă cu morfologie normală, 24, 27, 33 - 35, cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că un număr dintre aceste studii au avut reduceri semnificative ale testosteronul 24, 25 și modificarea homeostaziei glucozei 24 în grupurile lor de dietă bogată în grăsimi, ceea ce ar putea contribui la rezultate. Deși există unele certuri în literatura de specialitate cu privire la efectul obezității masculine asupra parametrilor tradiționali ai spermei OMS, modificările raportate indică faptul că sperma este într-adevăr compromisă la niveluri mai subtile.

Obezitatea masculină pe integritatea ADN-ului spermei și stresul oxidativ

Profilul obezității masculine și al hormonilor alterați

Spermatogeneza este un proces extrem de complex și selectiv prin care spermatozoizii sunt produși în mod continuu de la debutul pubertății până la moarte pentru o revizuire a se vedea referințele. 50, 51 Acest proces extrem de specializat este sub control strict de la steroizii sexuali, care la rândul lor sunt reglementați de hipotalamus, hipofiză și celule Leydig și Sertoli situate în testicule pentru revizuire, consultați referințele. 50, 51 Examinarea efectului obezității asupra acestui proces este susținută de ipoteza că axa hipotalamică a hipofizei gonadale (HPG) este dereglată de obezitate.

Obezitate, sindrom metabolic și fertilitate

Interacțiunea țesutului adipos cu reglarea hormonală

Interacțiunea țesutului adipos la temperatura testiculară

Un efect secundar al obezității care poate contribui potențial la modificarea producției/parametrilor de spermă este căldura gonadală crescută rezultată din creșterea adipozității scrotale. Procesul de spermatogeneză este extrem de sensibil la căldură, cu o temperatură optimă cuprinsă între 34-35 ° C la om. 88 Creșterea căldurii testiculare este asociată cu o motilitate redusă a spermatozoizilor, creșterea deteriorării ADN-ului spermei și creșterea stresului oxidativ al spermei. 89 - 91 Modificările temperaturii testiculare pot apărea printr-o serie de mecanisme, cum ar fi tulburările fizice (adică varicocele), adipozitate scrotală crescută sau tulburări de mediuadică călătorie prelungită cu bicicleta) și sunt asociate cu funcția redusă a spermei și subfertilitatea. 92 - 98 Prin urmare, nu este surprinzător faptul că a fost propusă ca posibil mecanism creșterea căldurii testiculare cauzată de creșterea adipozității la obezitate. Este de remarcat faptul că leziunile crescute ale ADN-ului spermei și stresul oxidativ sunt frecvent afectate la pacienții obezi și că un singur studiu care a investigat îndepărtarea chirurgicală a grăsimii scrotale a raportat o îmbunătățire a parametrilor spermei. 95

Impactul obezității masculine asupra aspectelor moleculare ale spermatogenezei

Datele recente, care au arătat că indicii de sănătate paternă sunt transmise către generația următoare cel mai probabil prin spermă, au dus la un interes reînnoit pentru funcția moleculară a spermei 99 și au contribuit la conducerea la ipoteza noastră actuală (Fig. 2). Mecanismele care induc modificări ale compoziției moleculare a spermei nu sunt încă determinate la persoanele obeze. Cu toate acestea, mai multe studii care examinează efectele transgeneraționale 13, 14 au propus modificări epigenetice ale spermatozoizilor prin modificări ale conținutului de ARN necodificator, metilare și acetilare, care sunt modificate la persoanele obeze pentru o revizuire a se vedea referințele. 99, 100 Rapoarte suplimentare sugerează că profilurile proteomice ale spermei diferă, de asemenea, între bărbații obezi și cei neobezi. 46 Devine din ce în ce mai acceptat faptul că mediul la care este expusă generația fondatoare are impact asupra fenotipului generațiilor următoare cu termenul „moștenire epigenetică transgenerațională” creat pentru a reflecta acest fenomen. 101, 102 Modelele de rozătoare ale obezității induse de dieta masculină documentează fenotipurile metabolice și reproductive afectate la descendenții F1 13, 14, 32 și, prin urmare, sugerează că este implicată moștenirea epigenetică transgenerațională.

Metilare

Metilarea ADN-ului și a histonelor este dinamică în timpul spermatogenezei și este vitală pentru procesele normale de spermatogeneză și fundamentală pentru o sarcină de succes. Modificările metilării spermei sunt necesare și esențiale pentru inactivarea cromozomului X în timpul meiozei și pentru stabilirea genelor imprimate paternal în spermă. 103, 104 În general, ADN hipermetilat la regiunile promotor inhibă expresia genelor prin excluderea legării factorului de transcripție. În schimb, hipometilarea permite în general accesul crescut al factorilor de transcripție la ADN și crește expresia genelor. Se estimează că 96% din CpG-urile genomice din ADN-ul spermatozoizilor sunt de obicei metilate, deși există variații specifice ale site-ului de metilare la spermatozoizii maturi. 105

Analiza de-a lungul spermatogenezei umane a determinat că proteinele ADN metiltransferazei (DNMT 1, 3A, 3B) sunt prezente în timpul ciclului spermatogen, deoarece studiile knockout duc la modificări ale metilării spermei și, în unele cazuri, a funcției spermei. 106 Modificările specifice etapei în localizarea nucleară a acestor trei proteine ​​în timpul spermatogenezei au coincis cu stabilirea amprentelor de metilare în spermatogonia. Menținerea ulterioară a acestor amprente are loc în restul spermatogenezei, sugerând că amprentele de metilare sunt evenimente moleculare cheie în timpul spermatogenezei. 107

Există unele dovezi că statutul de metilare a ADN-ului spermei este asociat cu sub-fertilitatea. Hipometilarea genelor imprimate și a elementelor repetate în spermatozoizi au fost corelate cu succesul redus al sarcinii și se corelează cu creșterea deteriorării ADN-ului spermatozoizilor la bărbații supuși tratamentului de fertilitate. 108 - 111 În plus, nivelurile modificate de metilare în regiunile promotor ale genelor, cum ar fi MTHFR, sunt asociate cu scăderea funcției spermei. Mai mult, regiunile imprimate, cum ar fi elementele repetate H19 și ALU, sunt mai susceptibile de a fi hipometilate la bărbații subfertili. 110, 111

Expunerile de mediu au fost, de asemenea, corelate cu modificări ale stării de metilare a spermei. Toxinele, cum ar fi expunerea la 5-aza-2’-deoxycytidine, tamoxifen și agenți de chimioterapie perturbă activitatea de metilare de novo în spermă, așa cum se arată în modelele animale. 112 - 114 Această metilare aberantă a fost observată în regiuni imprimate, cum ar fi Igf2 și H19. Ulterior, acest lucru duce la o întrerupere a reprogramării metilării ADN a pronucleului masculin, care la rândul său crește pierderea sarcinii după implantare. 112 - 114 Mai mult, consumul excesiv de alcool la bărbați a fost asociat cu hipometilarea specifică a site-ului la spermatozoizi, o constatare confirmată la modelele animale. 116 Consumul excesiv de alcool are un impact negativ asupra creșterii prenatale a descendenților și, de asemenea, modifică starea de metilare a ADN-ului descendenților. 117, 118

Până în prezent, există puține informații cu privire la impactul obezității asupra stării de metilare a ADN-ului provenit din celulele germinale masculine, totuși s-a demonstrat că obezitatea modifică starea de metilare a ADN-ului provenit din alte țesuturi pentru o revizuire, consultați ref. 119 Dacă modificările metabolice și reproductive observate la descendenți, precum și fertilizarea redusă și pierderea crescută a sarcinii induse de obezitatea paternă rezultă din modificări ale modelelor de metilare de novo ale genelor de dezvoltare în linia germinativă masculină este încă de stabilit.

Acetilare

Acetilarea histonei este vitală pentru ca spermatogeneza să continue și este necesară și esențială pentru îndepărtarea histonelor, astfel încât acestea să poată fi înlocuite cu protamine în timpul spermiogenezei. Mai mult, acetilarea histonei este esențială pentru relaxarea structurii cromatinei, care permite repararea rupturilor ADN dublu și monocatenar care rezultă. 120 Protaminarea este necesară pentru a permite strângerea strânsă a ADN-ului care apare în capul spermatozoizilor, ceea ce ajută la protecția împotriva deteriorării ADN-ului în absența unor apărări celulare normale care sunt mult diminuate de vărsarea citoplasmei în timpul transportului epididimial. Tranziția între histonă și protamină este incompletă, cu aproximativ 1% din histone rămase în sperma murină matură. 121 În mod curios, până la 15% din histone sunt reținute în sperma umană matură. 122

Există dovezi că reținerea acestor histone în timpul protaminării nu este aleatorie, cu gene de reglare a pluripotenței cheie care rămân legate de histone (adică Nanog, 4 octombrie și Sprouty). 123 Prin urmare, acești loci sunt capabili de modificări normale ale histonelor celulare somatice. 123 Astfel, modificări ale acetilării histonei la astfel de loci din cauza indicilor de mediu ar putea duce la modificări epigenetice ale spermei care ar putea forma baza programării paterne a descendenților.

Publicat online:

Figura 3. Efectul obezității induse de dietă la șoarecii C57BL6 asupra nivelurilor de acetilare și deteriorare a ADN-ului la spermatide în timpul protanimării. Date preluate de la. 35 Datele au fost analizate printr-un model liniar general univariat cu replicate montate ca covariate și ID-ul mouse-ului ca factor aleatoriu. Datele de corelație au fost determinate de un Pearson’s Rho. (A) Efectul obezității induse de dietă la șoareci asupra nivelurilor de acetilare a H3K9 la spermatidele alungitoare reprezentative pentru> 120 spermatide de la cel puțin 5 șoareci per grup de tratament. (B) Efectul obezității induse de dietă la șoareci asupra nivelurilor de deteriorare a ADN-ului la spermatidele alungitoare reprezentative pentru> 4000 spermatide de la cel puțin 5 șoareci per grup de tratament. S-a găsit o corelație negativă între nivelurile de acetilare a H3K9 și nivelurile de deteriorare a ADN-ului la spermatidele rotunde R 2 = 0,60, p = 0,023 n = 8 animale.

Figura 3. Efectul obezității induse de dietă la șoarecii C57BL6 asupra nivelurilor de acetilare și deteriorare a ADN-ului la spermatide în timpul protanimării. Date preluate de la. 35 Datele au fost analizate printr-un model liniar general univariat cu replicate montate ca covariate și ID-ul mouse-ului ca factor aleatoriu. Datele de corelație au fost determinate de un Pearson’s Rho. (A) Efectul obezității induse de dietă la șoareci asupra nivelurilor de acetilare a H3K9 la spermatidele alungitoare reprezentative pentru> 120 spermatide de la cel puțin 5 șoareci per grup de tratament. (B) Efectul obezității induse de dietă la șoareci asupra nivelurilor de deteriorare a ADN-ului la spermatidele alungitoare reprezentative pentru> 4000 spermatide de la cel puțin 5 șoareci per grup de tratament. S-a găsit o corelație negativă între nivelurile de acetilare a H3K9 și nivelurile de deteriorare a ADN-ului la spermatidele rotunde R 2 = 0,60, p = 0,023 n = 8 animale.

ARN și ARN-uri mici necodificate

Dogma de lungă durată a fost că spermatozoizii erau tăcut transcripțional și translațional și că cantitățile mici de ARN conținute erau considerate resturi rămase din spermatogeneză. 131 Cu toate acestea, acum este evident că spermatozoizii maturi conțin o suită reglementată atât de ARNm, cât și de alte ARN necodificatoare, care se sugerează a fi importante pentru fertilizarea normală și dezvoltarea embrionară ulterioară, cu transcriere activă și traducere care au loc în mitocondriile spermei. 132 - 135 Deși nu este încă clar care este rolul precis al acestor ARN-uri, s-a dovedit empiric că acești ARN pot provoca modificări fenotipice ale descendenților rezultanți după injectarea în ovocite, deși la cantități care depășesc cu mult concentrațiile biologice. 136 Deși până în prezent se știe puțin despre abundența de ARNm la spermatozoizi de la bărbații obezi, un model de rozătoare de obezitate și diabet a arătat diferențe semnificative în mai mulți ARNm din testicule comparativ cu martorii slabi. 27

Spermatozoizii maturi conțin, de asemenea, niveluri semnificative de ARN-uri mici necodificate, inclusiv ARN-uri silențioase (siARN-uri), microARN-uri (miARN-uri) și într-un studiu recent ARN-interacțiune cu piwi (piARN-uri). 137 ARN-urile mici care nu codifică au 20-22 nucleotide (nt) în lungime și conțin o abundență de codoni stop și, în general, nu au cadre de citire deschise. 138 Regulează atât la nivelul transcripției, cât și la traducere prin controlul organizării cromatinei, stabilității ARNm și sintezei proteinelor. Interesant, microARN-urile reglează, de asemenea, metilarea în mai multe țesuturi. 139 Într-adevăr, hipometilarea elementelor repetate în linia germinală masculină a fost asociată cu o creștere a miR-29, despre care se prevede că va regla în jos DNMT3a, o proteină necesară pentru stabilirea metilării genomice. 140

Este evident că acești ARN au un rol în ovocit în timpul fertilizării și în dezvoltarea embrionilor, supraviețuirea fetală și fenotipul descendenților. Alterarea abundenței de microARN în pronucleul masculin al zigotilor recent fertilizați produce descendenți ai fenotipurilor de severitate variabilă în funcție de raporturile de microARN injectate. 141 Un studiu preliminar a raportat că profilul microRNA este modificat la spermă ca urmare a obezității masculine la rozătoare. 142 Cu toate acestea, rămâne de stabilit impactul acestor modificări asupra fertilizării și asupra sănătății embrionilor.

Reversibilitate

Concluzie

Există dovezi care arată că obezitatea masculină are un impact negativ asupra fertilității prin modificări ale nivelului de hormoni, precum și modificări directe ale funcției spermei și ale compoziției moleculare a spermei. Datele din modelele animale implică starea nutrițională a tatălui ca stabilind traiectoria de dezvoltare a descendenților rezultanți. Atât descendenții bărbați, cât și femeile, născuți de tați cu nutriție sub-optimă au o constelație de patologii de sănătate metabolică și reproductivă. Modificările induse nutrițional atât ale compoziției fizice, cât și ale compoziției moleculare a spermatozoizilor o implică în mod evident ca mediator al acestor efecte atât asupra fertilității tatălui, cât și asupra sănătății generației următoare, provocând un interes reînnoit de cercetare pentru spermatogeneză și efectele dăunătoare ale obezității. În plus, cu studiile recente pe animale care arată că dietele simple și intervențiile de exerciții fizice pot fi utilizate pentru a inversa efectele dăunătoare ale obezității asupra funcției spermei, înțelegerea impacturilor va fi importantă pentru dezvoltarea mesajelor de sănătate publică pentru bărbații care consideră paternitate.

* Semnificativ pentru sperma motilă normală (SMN) = volum * concentrație *% motilitate *% morfologie.