Pierderea sarcinii

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Licențierea
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Introducere

Avortul spontan amenințat este definit de Biblioteca Națională de Medicină, rubricile subiectului medical (2012 MeSH), ca sângerare în primele 20 de săptămâni de sarcină în timp ce colul uterin este închis. Este cea mai frecventă complicație în timpul sarcinii, care apare la 20% din toate sarcinile. Condiția poate evolua către avort spontan în aproximativ jumătate din cazuri [1, 2] sau se poate remedia. Există probleme de definiție, deoarece sângerarea poate include orice, de la pete de sânge la șoc potențial fatal. Medicul curant se confruntă cu întrebarea dacă vreun tratament poate împiedica în mod eficient sarcina să fie avortată. Agenții progestativi au fost prescriși încă din anii 1950 pentru a preveni avorturile spontane. Există multe date teoretice care susțin utilizarea progestagenilor. Progestageni îmbunătățesc implantarea, afectează echilibrul citokinelor, inhibă activitatea celulelor ucigașe naturale la interfața feto-maternă, inhibă eliberarea de acid arahidonic, previn contractilitatea miometrială și previne dilatarea colului uterin. Activarea receptorilor de progesteron pe limfocite are ca rezultat sinteza unei proteine ​​cunoscute sub numele de factor de blocare indus de progesteron (PIBF) [3]. PIBF favorizează producția de anticorpi asimetrici, care protejează sarcina.

articolul

Material si metode

Surse

În septembrie 2010 a fost efectuată o căutare de literatură pentru toate lucrările disponibile în acel moment în EMBASE și Ovid MEDLINE ® care îndeplineau următoarele criterii: contribuții originale cu denumirea produsului „Duphaston” sau „didrogesteronă”, rapoarte limitate la datele clinice umane, cu excepția recenziilor, rapoarte de caz și editoriale în orice limbă. Rapoartele de caz au fost definite ca publicații care descriu un singur pacient. Cu toate acestea, au fost incluse serii de cazuri care descriu expunerea și rezultatul la mai mulți pacienți. Toate articolele luate în considerare au fost încercări inițiate de investigatori și publicate în literatura științifică. Deoarece rezultatele pozitive au șanse mai mari de a fi publicate, selecția studiilor utilizate pentru metaanaliză poate fi influențată.

Douăzeci și două de publicații care conțin date despre utilizarea didrogesteronului în avortul spontan amenințat au fost extrase din literatură. Acestea pot fi clasificate după cum urmează: 13 studii controlate, inclusiv: trei studii dublu-orb [10-12], patru studii deschise randomizate [13-16] și șase studii deschise non-randomizate [17-23]. Rapoartele lui Kalinka și Szekeres-Bartho [19] și Kalinka și Radwan [20] se bazează pe aceleași populații de pacienți și, prin urmare, sunt considerate un singur studiu. Au existat trei studii necontrolate [24-26] și au existat cinci serii de cazuri [27-31].

Selectarea studiului

Publicat online:

Figura 1. Diagrama de flux pentru includerea sau excluderea studiilor.

Figura 1. Diagrama de flux pentru includerea sau excluderea studiilor.

Măsuri sumare

Principala măsură a rezultatului aleasă pentru metaanaliza curentă a fost un raport de probabilități (OR) al avorturilor spontane pe pacient randomizat.

Analiza cantitativă a datelor

Rezultatele datelor pentru fiecare dintre studiile eligibile pentru metaanaliză au fost exprimate ca OR cu intervale de încredere de 95% (IC). Variația de la un studiu la altul a fost evaluată utilizând statistica Chi-pătrat (ipoteza testată a fost că toate studiile provin din aceeași populație - adică dintr-o populație cu aceeași dimensiune a efectului). Rezultatele au fost combinate pentru metaanaliză folosind modelul Mantel - Haenszel. A fost utilizat un model de efecte fixe, deoarece nu a existat o eterogenitate semnificativă statistic între rezultatele studiului. Meta-analiza a fost realizată cu software-ul Mix 2.0 pentru Office 2007. Nu a fost posibil să obțineți acces la seturile de date originale ale studiilor din literatură. Prin urmare, nu au fost efectuate analize sau metaanalize suplimentare. Cu toate acestea, datorită intervalului larg de timp dintre studiile dublu-orb publicate în 1967 și cele trei studii randomizate open-label (2005-2009) ar trebui efectuată o analiză suplimentară folosind doar studiile randomizate open-label.

Eterogenitatea efectelor tratamentului (variația între studii) a fost evaluată prin testul de eterogenitate Cochrane (nivel de semnificație la 10%). A fost utilizat un model de efecte fixe, deoarece eterogenitatea a fost mai mică de 10%. Un model DerSimonian & Laird cu efecte aleatorii ar fi fost utilizat dacă ar exista eterogenitate între studii.

Rezultate

Au fost identificate un total de cinci studii controlate randomizate și un studiu non-randomizat care evaluează eficacitatea didrogesteronei în tratamentul avortului spontan amenințat. Tabelul I prezintă datele de incluziune pentru fiecare dintre studiile analizate, regimul de tratament și mărimea eșantionului din cele cinci studii. Cele cinci studii randomizate privind avortul spontan amenințat analizate în acest document au înscris un total de 700 de femei gravide, dintre care 660 (94,28%) au fost eligibile pentru analize de întreținere a sarcinii. În seria [14] a lui Omar și colab., 40 de pacienți au fost pierduți pentru urmărire, din cei 194 recrutați inițial. Dintre aceste 660 de femei, 335 au primit didrogesteronă, în timp ce 325 au primit un regim cu îngrijire standard fie cu placebo, fie cu repaus la pat.

Publicat online:

Tabelul I. Detalii ale studiilor incluse.

Compararea studiilor

Tabelul I prezintă regimurile utilizate în cele șase studii. Au existat ușoare diferențe în regim. Doza de didrogesteronă a variat între studii. Doza standard a fost de 10 mg/b.i.d. Ehrenskjöld și colab. [11], a folosit o doză de încărcare de 40 mg, după 12 h s-au administrat 20 mg t.i.d. până când simptomele se remit, apoi doza standard de 10 mg b.i.d. timp de 5 zile și 5 mg b.i.d. timp de ≥7 zile. Ehrenskjöld și colab. [11], a combinat acest tratament cu repaus strict la pat. Celelalte studii nu au menționat repausul la pat ca modalitate de tratament pentru grupul cu didrogesteronă. În mod similar, au existat ușoare diferențe în grupul de control. Ambele studii dublu-orb au fost controlate cu placebo. Ehrenskjöld și colab. [11], folosea odihnă strictă la pat în plus față de placebo, în timp ce Mistò [12], folosea placebo singur. Odihna la pat a fost, de asemenea, utilizată în grupul de control în studiul [14] al lui Omar și colab. Și în studiul lui Pandian [15]

Comparația rezultatelor eficacității

Figura 2 prezintă arborele metaanalizei pentru cele cinci studii din studiu. Administrarea de didrogesteronă a fost asociată cu o reducere de 47% a șanselor de avort (OR = 0,47 CI = 0,31-0,7), utilizând un model cu efecte fixe. Această cifră a fost semnificativă statistic. Cochranul Î test și Eu 2 au fost analizate și au arătat omogenitate între studii (p = 0,6514). Studiul [randomizat] aleatoriu al lui Manukhin și colab. [21] a arătat un OR pentru avort spontan de 0,05 după didrogesteron (CI = 0,01-0,25) în comparație cu îngrijirea standard. Includerea studiului [21] al lui Manukhin și colab. Nu ar fi modificat rezultatele (OR comun: 0,35, CI = 0,19-0,65). Rezultatele celor cinci studii randomizate arată că didrogesterona oferă un tratament adecvat pentru gestionarea avortului spontan amenințat. Niciunul dintre pacienții incluși în aceste studii nu a oprit prematur tratamentul cu didrogesteronă din alte motive decât neconformitatea sau pierderea urmăririi. Fiecare dintre cele cinci studii randomizate a demonstrat că didrogesterona a fost asociată cu o tendință mai mică de avort spontan decât îngrijirea standard. Această tendință a atins semnificația statistică în două dintre studii [14, 15]. În procesul lui Mistò [12], cifrele erau prea mici pentru a atinge semnificația statistică.

Publicat online:

Figura 2. Raportul comun al cotelor pentru studii randomizate (efecte fixe).

Figura 2. Raportul comun al cotelor pentru studii randomizate (efecte fixe).

Datorită intervalului larg de timp dintre studiile dublu-orb (1967) și studiile randomizate open-label (2005-2009) s-a efectuat o analiză suplimentară folosind doar studiile randomizate open-label. Metaanaliza a arătat o scădere semnificativă cu 42% a ratei avortului în cele mai recente studii randomizate deschise (OR = 0,42, CI = 0,25-0,69).

Date de urmărire

Publicat online:

Tabelul II. Date de urmărire pe termen lung.

Discuţie

Rezultatele acestei meta-analize a 660 de pacienți arată că efectul didrogesteronei asupra riscului de avort spontan la femeile cu avort spontan amenințat pare să fie justificat. A existat o reducere semnificativă statistic a raportului de probabilitate pentru avortul spontan după didrogesteron, comparativ cu îngrijirea standard de 0,47 (CI = 0,31-0,7). Rata de 24% a avortului spontan la femeile martor (78/325) a fost redusă la 13% (44/335) după administrarea de didrogesteronă (reducere absolută de 11% a ratei avortului spontan). Există coerență între rezultatele celor cinci studii în care încrederea limitează toate suprapunerile (Figura 2). Se pare că nu există efecte secundare semnificative.

A fost efectuată doar o revizuire sistematică anterioară [32]. În această analiză, două studii cu didrogesteron au fost comparate cu placebo [13, 15] și două studii cu progesteron vaginal [33, 34]. La femeile care au fost tratate cu progesteron vaginal, tratamentul nu a fost statistic eficient în reducerea avortului spontan comparativ cu placebo (RR = 0,47, 95% CI = 0,17-1,30), în timp ce progestogenul oral a fost eficient (RR = 0,54, CI = 0,35-0,84 ). Cu toate acestea, analiza a constat doar din două studii. Prin urmare, autorii au concluzionat: „Analiza a fost limitată de numărul mic și de calitatea metodologică slabă a studiilor eligibile și de numărul mic de participanți, care limitează puterea metaanalizei și, prin urmare, a concluziei”. Prezenta metaanaliză include cinci studii cu 660 de participanți, ceea ce permite obținerea unei concluzii mai solide a eficacității.

Pentru a evalua siguranța, au fost evaluate toate cele 22 de studii. Datele de urmărire la 1380 de pacienți sugerează că efectele secundare, inclusiv defecte congenitale, sunt minime. În plus, o revizuire recentă a defectelor congenitale asociate cu utilizarea didrogesteronului în timpul sarcinii [35] a concluzionat că experiența clinică cu didrogesteronă nu a furnizat nicio dovadă a unei legături cauzale între utilizarea maternă în timpul sarcinii și defectele congenitale.

Dovezile prezentate în această analiză provin din cercetări efectuate încă din 1967. În acel moment, existau mai puține criterii de diagnostic disponibile decât astăzi, iar metodologia mai puțin strictă decât astăzi. Există unele probleme cu privire la calitatea metodologică a unor studii incluse în această metaanaliză și a fost neclară în anumite privințe, cum ar fi metodele de randomizare. Studiul [11] al lui Ehrenskjöld și colab. Și studiul lui Mistò [12] au fost dublu orb. Studiul [14] al lui Omar și colab. A susținut că este randomizat, dar nu conține detalii despre metoda randomizării sau dacă a existat vreo ascundere a alocării. În studiul El-Zibdeh și Yousef [13], pacienții au fost randomizați în funcție de ziua săptămânii în care s-a prezentat pacientul. Ascunderea alocării nu a fost descrisă. Prin urmare, este posibil un anumit grad de prejudecată de selecție. Studiul lui Pandian [15] a fost randomizat, dar lipsa orbirii ridică problema efectului placebo în brațul de tratament.

Prezența bătăilor inimii fetale este predictivă pentru continuarea sarcinii. După detectarea cu ultrasunete a bătăilor inimii fetale, incidența avortului spontan a fost raportată a fi de 7% în sarcinile normale [39]. În cazul avortului spontan amenințat, cinci publicații au examinat probabilitatea avortului spontan după detectarea unei bătăi a inimii fetale [33, 40-43]. A existat o șansă de 9% de avort spontan (Interval = 3,4-19,2%). Deoarece nu a existat nicio evaluare a inimii fetale în lucrările analizate, unii pacienți cu deces embrionar ar fi putut fi tratați după decesul fetal. Deoarece nu a existat nicio potrivire pentru activitatea inimii fetale la începutul tratamentului, este posibil ca unii pacienți să fi avut tratament după asigurarea viabilității fetale. Din nou, randomizarea ar trebui teoretic să aibă acești factori de confuzie distribuiți în mod egal grupurilor de tratament și de control și să le anuleze efectul. Dacă există doar o șansă de 9% de avort spontan după detectarea unei bătăi cardiace fetale și se presupune că aberațiile cromozomiale reprezintă aproximativ 50% din aceste sarcini care se termină în avort spontan, tratamentul ar fi de așteptat să crească proporția nașterilor vii cu 4,5 %. Cu toate acestea, a fost observată o reducere absolută cu 11% a ratei avortului spontan.

Există puține alte teste utile din punct de vedere clinic pentru a prezice rezultatul fetal. Nivelurile de progesteron în plasmă sunt problematice, deoarece secreția de progesteron este pulsabilă. Sângele poate fi extras la un vârf al pulsului sau la un nadir; acestea pot varia de 10 ori [44]. Nivelurile scăzute de progesteron pot indica sarcina eșuată din cauza aberațiilor cromozomiale etc. și, prin urmare, poate fi mai degrabă parte a mecanismului decât o cauză a avortului spontan. Deși s-au căutat alți markeri ai deficitului luteal, cum ar fi valori scăzute ale hCG [45], niveluri scăzute ale inhibinei A [46], niveluri constante sau crescătoare de CA125 [47, 48], niciunul dintre aceștia nu s-a dovedit a fi util din punct de vedere clinic. Prin urmare, diagnosticul și tratamentul cu didrogesteronă sunt empirice.

Deoarece unele dintre rapoarte au fost finalizate încă din 1967, prejudecățile nu au putut fi evaluate. În consecință, sunt justificate studii mai noi care utilizează criteriile disponibile astăzi.

Concluzii

Deși tratamentul cu progestageni în general și didrogesteron în special sunt oarecum empirice, rezultatele acestei revizuiri sistematice au arătat că didrogesteronul a fost asociat cu o reducere de 47% a șanselor de avort spontan, comparativ cu îngrijirea standard și o scădere absolută a ratei avortului spontan. 11%. În multe părți ale lumii, nivelurile precoce de ultrasunete, progesteron și hCG nu sunt disponibile în general. Chiar și atunci când este disponibil, pacientul solicită un tratament care nu prezintă riscuri și reduce șansa ca avortul amenințat să se termine cu avortul spontan. Dovezile prezentate aici sugerează că medicul curant ar trebui să se conformeze dorințelor sale.