De Derek Lowe, 2 iulie 2019

introduc

S-a recunoscut de mult că bacteriile intestinale pot fi o altă sursă de degradare metabolică, dar această nouă lucrare a unei echipe de la Yale sugerează că este chiar mai largă decât am realizat (comentariu la Nature aici). Autorii au făcut un sondaj destul de extins: 271 de medicamente cunoscute împotriva a 76 de tipuri diferite de microbiote umane. Aceasta este cu siguranță cea mai sistematică privire asupra problemei de până acum, deoarece multe dintre exemplele cunoscute sunt puncte unice descoperite în clinică. S-a realizat printr-o strategie de punere în comun - cele 271 de medicamente au fost distribuite în 21 de piscine, astfel încât fiecare a fost reprezentat în patru grupuri diferite, dar împarte orice grup cu un alt medicament dat cel mult de două ori. Aceasta vă oferă 3.840 de interacțiuni, măsurate în patru ori la puncte de incubație anaerobă de 12 ore.

Pentru două treimi din medicamentele testate, cantitatea de compus părinte a fost redusă cu cel puțin 20% cu cel puțin o tulpină bacteriană. Deci, metabolismul bacterian nu este o excepție ciudată - și având în vedere cât de variabil poate fi microbiomul intestinal de la persoană la persoană, puteți vedea încă o altă sursă de zgomot în datele clinice umane și în practica medicală. Așa cum a fost deja bine apreciat, grupurile nitro și azo funcționale au fost deosebit de labile (pentru multe varietăți de bacterii), dar au apărut și alte câteva lucruri. Speciile de bacteroidete, de exemplu, au fost deosebit de bune la hidroliza amidelor și esterilor, dar întreaga gamă de modificări chimice menționate mai sus au fost prezente în diferite cazuri. Lucrarea continuă cu o serie de experimente cu șoareci gnotobiotici (fără bacterii), arătând că colonizarea intestinelor lor cu diverse tulpini bacteriene poate reproduce efectele in vitro asupra profilurilor de metaboliți, iar echipa a început, de asemenea, să descurce unele dintre semnăturile genetice a diferitelor enzime metabolizatoare din diferitele specii.

Această lucrare a arătat anul trecut că o serie de medicamente (non-antibiotice) pot avea la rândul lor efecte asupra microbiotei intestinale și sa demonstrat, de asemenea, că tratamentul cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip II își modifică populația de bacterii intestinale și într-un mod care efectele potențiale ale medicamentului. Deci, toate acestea se reunesc într-o poveste coerentă (dacă este extrem de complicată). Medicamentele afectează bacteriile, bacteriile afectează medicamentele și ambele afectează pacienții și răspunsurile lor. Avem destul de multe modalități de parcurs!

29 comentarii despre „Bacteriile intestinale, care se introduc”

Până la urmă poate că nu ești ceea ce mănânci

Tu ești ceea ce te ajută să mănânci?

Bine ați venit la cazinoul chimic. Nu sunt necesari ceasornicari (orbi sau cu vederea). Totul este probabilitate și rezultat.

Studiu foarte cool. Acestea oferă motivele pentru care metabolismul măsurat al medicamentelor în cultura bacteriană după 12h? Încerc să evaluez cât de bine s-ar putea aplica modelul lor la metabolismul medicamentelor de către bacteriile din intestin. Cât de bine replică condițiile culturii ceea ce se întâmplă în intestine. Îmi imaginez că concentrația bacteriilor în cultură și ca rezultat al enzimelor metabolice pe care le produc sunt mai mari în cultură decât în ​​intestine, astfel încât metabolismul observat poate fi mai mare decât ceea ce este relevant din punct de vedere fiziologic. Datele despre dilitiazem/mouse pot fi un loc bun pentru a începe să analizăm acest lucru.

Finalul discuției este interesant, dar pare puțin amplu:
Acest studiu ofera o intelegere mecanicista a metabolismului medicamentului microbiom care ar putea permite strategii rationale care vizeaza manipularea microbiota persoanelor pentru a modifica in mod benefic interactiunile metabolice microbiom-gazda.

Ei bine, presupun că mă voi pregăti să încep studii de interacțiune medicamentoasă cu diferite bacterii pentru FDA.

Majoritatea medicamentelor nu sunt absorbite de prima parte a intestinului subțire, unde încărcarea microbiomului este relativ mică? Cea mai mare parte a microbiomului se găsește în intestinul gros și medicamentele administrate pe cale orală, de obicei, nu ajung atât de departe?

Cred că întrebarea dvs. este aceeași cu cea pe care am avut-o mai sus.

Numai medicamentele cu eliberare imediată și chiar și aceasta este o generalizare pentru medicamentele BCS clasa 3/4 (permeabilitate redusă).

Medicamentele cu eliberare modificată sunt concepute special pentru a rămâne în jurul căii GI mai mult timp, prin diferite mecanisme. Fie că medicamentul este mai bine absorbit în intestinul gros sau este degradat de pH-ul mai ridicat al stomacului sau dacă doriți ca medicamentul să continue dizolvarea mai mult timp pentru a prelungi eliberarea - există multe formulări care vor fi afectate de bacteriile mai mult decât altele.

la stiri….
„O altă explozie de plantă biotehnologică în China”
Și oamenii se întreabă de ce au aruncat pe toți din locul de muncă aici, în SUA.

Puteți face ca băieții să lucreze 3 schimburi dintr-o hotă de fum, celelalte 2 dormind pe covorașe de iarbă undeva în clădire ... cu toată lumea expusă pericolului ca întreaga plantă să urce în orice moment.

Și toate pentru ce? Deci, directorii farmaceutici și acționarii pot câștiga mai mulți bani decât știu cu ce să facă.

Ce din toate impozitele pe care oamenii le-au dat afară de la muncă plăteau aici, atât pentru drumuri, poduri, școli etc. etc.

Bogaților ar putea să le pese mai puțin.

Probabil că le-ar păsa mai puțin - nu cred că sunt toți sociopați perfecți.

Cu toate acestea, atunci când tipii aceia continuă să muncească și să doarmă într-o capcană de moarte, oricum și pseudoeconomiștii contraziciți de aici ne spun că pierderile de locuri de muncă domestice sunt propria noastră vină pentru că sunt prea ineficienți, lucrătorii de acolo sunt de fapt fericiți, deoarece își pot permite de două ori mai mult decât multă iarbă pentru covorașele lor și oricum nu putem face nimic pentru a remedia oricare dintre ele, iar apoi alegem inevitabil o altă listă de politicieni bogați corupți care își vor da ei înșiși și celor mai mari donatori reduceri de impozite, lăsându-i pe toți băieții mici vânt…

Ei bine, omenirea merită cam ceea ce primește.

S-a susținut multă vreme că „un intestin este un intestin, dar ficatul variază foarte mult în funcție de specie”. Dar aflăm că este fals. Soarta unei doze orale va varia în funcție de microbiomul unei specii. Microbii intestinali nu numai că pot hidroliza, oxida, dezalchila, hidroxila, conjuga sau reduce o substanță medicamentoasă. Acestea prezintă un compartiment PK în care medicamentele pot să cadă sau să dispară chiar dacă nu este modificat chimic.

… Și există oameni care cred că putem elimina testele pe animale pentru siguranța medicamentelor.

sau, pe de altă parte, ați putea susține că aceste date se adaugă la argumentele conform cărora studiile privind siguranța animalelor sunt irelevante ...

Răspunsul adecvat pentru oricine solicită încetarea testării pe animale este: „Deci, vrei să dozezi oamenii cu o substanță chimică care s-ar putea dovedi de fapt toxică? Există un cuvânt pentru asta, dar nu cred că îți va plăcea să fii numit ”.

Nu de ce este o surpriză. Bacteriile au esteraze și reductaze, astfel încât esterii sunt hidrolizați, reducând grupurile nitro și azoice.

Da. Deloc o surpriză. Dar este bine să-l arăți experimental. Majoritatea medicamentelor pentru care prezintă aceste efecte, deși sunt puțin ciudate în felul lor - deși esterii și grupurile nitro/azoice nu se află pe lista celor mai mulți oameni merg la grupuri funcționale.

Am învățat în mod greu că vorbirea diclofenacului (un trimis de Dumnezeu către artritice) local într-un gel nu vă împiedică să experimentați simptomul formei orale a diclofenacului a devenit infam pentru - ulcere de stomac.

Dar dacă diclofenacul intră în fluxul sanguin din piele suficient de eficient pentru a provoca ulcere gastrice, ar fi rezonabil să se administreze alte medicamente absorbite inegal de intestine local? Procentul total al medicamentului administrat ar putea scădea, dar variabilitatea absorbției între pacienți ar putea fi și mai mică. Fentanilul este un tratament pentru durerea de cancer intratabil cel mai bine administrat de plasturele transdermic pentru majoritatea pacienților.

Ar putea fi un plasture sau altă administrare topică să reducă incertitudinea cu privire la doza reală pe care pacientul o primește pentru medicamente pentru care există mai multe căi prin intestin în sânge?

Am purtat în jurul acestui factoid din curtea școlii de ani de zile, așa că aș putea să-l repet aici: 30% până la 60% din solidele fecale umane sunt bacterii (în cea mai mare parte moarte). Apoi, există alimente și grăsimi nedigerate. Puteți săpați mai adânc în detalii (minerale, celule umane vărsate din mucoasa stomacului etc.). Am vrut doar să evidențiez cantitatea uriașă de bacterii care este și care iese din noi. Nu vreau să intru în toate celelalte s - în această postare.

B. thetaiotaomicron este un anaerob obligatoriu și rezidă în principal în colon. Oricine are experiență în medicamente care sunt slab absorbite în intestinul superior și ajung la colon știe cât de variabilă poate fi biodisponibilitatea lor și probabil că a încercat foarte mult să evite această situație pentru totdeauna. Unul dintre motive - timpul de tranzit intestinal la oameni variază între 8 și 72 de ore și cea mai mare parte a acestui interval se reduce la timpul de tranzit al colonului. Are cineva o experiență bună cu absorbția colonică pe care să o poată împărtăși?
Poate că metabolismul microbian este o altă contribuție la variabilitate - cu siguranță există o mulțime încă inexplicabilă - dar nu pot fi de acord cu comentariul când spune: „Cu toate acestea, cunoștințele noastre despre soarta medicamentului în organism sunt încă rudimentare, în ciuda istoriei lungi de studii în acest domeniu. zona „și se încheie cu„ Ajustarea microbiotei pentru a se potrivi nevoilor noastre, inclusiv realizarea unor abordări personalizate pentru abordarea metabolismului medicamentelor, este probabil către acest domeniu ”. Chiar dacă aș crede că o poți face, nu te-aș lăsa să te încurci cu microbiomul meu.

Am postat anterior un factoid din curtea școlii K-12 despre bacterii și fecale. În curtea școlii gradului, căile de administrare a medicamentelor (IV, orală, inhalare, plasture etc.) au fost predate în seminarii. Ni s-a spus că companiile medicamentoase încearcă în mare parte să se dezvolte pentru administrare orală, deoarece marea piață americană dorește - solicită - comoditatea de a scoate o pastilă. Mai mulți vorbitori au spus că, în Europa, supozitoarele sunt mult mai acceptabile și o formulare foarte comună. (Orice UE vrea să comenteze?) Aceasta ocolește întregul GI superior și merge direct la rect și, presupun, dacă nu ai degetele foarte lungi, nici măcar nu ajunge la colon, cu excepția, poate, prin difuzie.

Există un microbiom viu în rect? (Majoritatea bacteriilor fecale sunt deja DOA până când sunt acolo.) Există multă adsorbție în fluxul sanguin de acolo?

Am văzut supozitoare într-un dulap de baie din Franța, cu ani în urmă și pentru tratamentul cu acetominofen pediatric. Acest lucru poate fi util pentru medicamentele cu un gust prost. Cred că utilizarea pe copii o face să pară normală în aceste țări.
Len Brookes de la Upjohn a arătat că insulina poate fi absorbită în acest fel. Luat noaptea, supozitorul se topește și se răspândește pe o suprafață mare și poate în colonul descendent. Există o sugestie că joncțiunile strânse nu sunt atât de strânse în colon, proteazele nu sunt active acolo și această cale de administrare poate evita, de asemenea, o extracție hepatică de primă trecere, deoarece nu tot drenajul venos se face prin vena portă. Nu am cunoscut pe nimeni să se îngrijoreze de metabolismul bacterian în rect atunci când medicamentele sunt administrate în supozitoare.
Crack cocaina, oricine?

Sunt curios doar la felul în care avem omogenate hepatice (șoareci, oameni) care sunt disponibile comercial și care pot fi utilizate pentru profilul metabolic. La fel, putem obține și omogenizări intestinale? Disponibilitatea sa ușoară poate atenua problemele legate de metabolism. Deși înțeleg că distribuția bio-florii poate fi diferită pentru specii.

Pe lângă clearance-ul in vitro microsomal și hepatocit, vom măsura și clearance-ul microbiomal?

Pentru a ne întoarce la întrebarea în care sunt absorbite cele mai multe medicamente: nu am văzut o estimare cantitativă, dar aș spune că majoritatea medicamentelor sunt (ar fi interesant să știm care medicamente sunt de fapt absorbite în primul rând în intestinul gros). Rolul intestinului gros este în principal de a absorbi apa.

În schimb, rolul intestinului subțire este absorbția. Suprafața intestinelor subțiri este uimitoare -

250 m2. Are o lungime de aproximativ 7 metri și un flux sanguin bun (care facilitează și absorbția). Probabilitatea ca medicamentul I să treacă prin intestinul subțire fără absorbție este foarte scăzută (și dacă trece prin intestinul subțire neabsorbit, este probabil să rămână astfel în intestinul gros).

Chiar și aspirina acoperită enteric este absorbită în intestinul subțire (învelișul împiedică absorbția sa de către stomac).

Prin urmare, întrebarea lui Mike despre încărcătura redusă de microbiomi din intestinul subțire este relevantă.

Sunt de acord cu dumneavoastră că o funcție a colonului este de a absorbi apă, în ceea ce privește lumea bine/supra-hrănită. Dar acest lucru neglijează rolul microbiomului în colon într-o dietă săracă în substanțe nutritive rapide și bogată în carbohidrați complecși. Atunci microbiomul poate ajuta la extragerea caloriilor din carbohidrați pe care mamiferul nu le poate digera. Chiar și la șobolanul de laborator bine hrănit, se estimează că producția de acizi grași mici în colon de către bacterii și absorbția prin peretele colonului contribuie cu 20% din aportul de calorii. Aceștia (acizii acetici, propionici și izobutirici) sunt, de asemenea, responsabili pentru miros.
În ceea ce privește aspectul rău, se crede că bacteriile colonice sunt responsabile pentru transformarea acizilor biliari în agenți cancerigeni și un posibil motiv pentru care fibrele alimentare protejează împotriva cancerului de colon. Dă-le acelor gândaci mâncarea lor preferată.

Poate că trebuie să dezvoltăm un model de colon pentru PC in vitro indus de microbiota. Ar trebui să-i spunem „țeavă”.

Administrarea orală ar putea fi cel mai simplu mod (de a lua medicamentul, nu de a-l dezvolta), dar poate că este timpul să ne reconsiderăm obsesia pentru el.

Cred că această lucrare este cu adevărat interesantă, în special în legătură cu activitatea lui Matt Redinbo în reactivarea irinotecanului colonic mediat de microbiomi. Cred că microbiomul aduce contribuții neașteptate la PK pe care le vedem doar acum, dar îmi pun următoarea întrebare fără să fiu sarcastic sau retoric: unde contează? Care sunt exemple de medicamente administrate oral, care au marje de siguranță și eficacitate atât de înguste încât o variație de 50% a expunerii orale nu ar fi detectată într-un studiu bine conceput de răspuns la doză și adaptată prin opțiuni de dozare inteligente? Mă pot gândi la una care se potrivește acelei categorii (digoxina, care este un glicozid și poate nu este surprinzător faptul că microbiomul o mestecă), dar trebuie să existe și altele.

Și articole de genul acesta sunt motivul pentru care vizitez în continuare blogul lui Derek. Chiar dacă a fost o lung timp de când a postat ceva în „Lucrurile cu care nu voi lucra”, care a fost un punct de oprire peren pentru ultimele nebunii explozive sau corozive, prezentate în stilul unic al lui Derek.

M-am întrebat intermitent în trecut, cum reușesc medicamentele să treacă peste sistemul digestiv și repertoriul său de bile chimice care distrug, deși cu relativ puține răspunsuri de fond până acum. Partea despre Metformin a fost deosebit de informativă, având în vedere că acest lucru este acum prescris pentru propriul meu diabet de tip 2 și probabil explică de ce se dezvoltă un atașament la porțelanul de baie pe care nu ați dorit-o niciodată să începeți acest medicament!

Desigur, Detalii probabil că îmi va cere să petrec următoarele două decenii studiind în detaliu biochimia necesară pentru a afla mai multe despre acestea sau, eventual, să încep un program propriu de cercetare pentru a completa lacunele lipsă din cunoștințele noastre, dar Derek a manifestat încă o dată talentul de a face acest subiect este de înțeles într-o manieră convingătoare. De asemenea, sunt îndatorat de RandomWok pentru linia „bun venit la cazinoul chimic”, care este o descriere la fel de succintă a ceea ce se întâmplă pe cât am văzut oriunde.

Derek, tu într-adevăr ar trebui să scrie mai multe cărți. În opinia mea, aveți ceea ce îi trebuie lui Carl Sagan de chimie medicinală.

Pe o notă tangențială, îmi vine în minte că dedicarea unui organ (adică, ficatul) afacerii de a fi laboratorul chimic unic al corpului, mi se pare oarecum „toate ouăle într-un coș” din punctul de vedere al evoluției. Dacă acel singur organ eșuează, ai probleme mari. Împrăștierea funcțiilor în jurul mai multor subunități, al căror eșec individual nu ar fi letal pentru organism, mi se pare o abordare mai bună (atât pentru „design inteligent”). Ceea ce mă face să mă întreb de ce evoluția vertebratelor nu s-a aventurat pe acea cale. Din nou, un caz de „funcționează suficient de bine, așa că rămâneți cu el” - încă un alt exemplu de evoluție fiind supraviețuirea celor suficient de competenți, așa cum a propus inițial Darwin înainte ca Galton să-și pună miturile eugenice pe teoria

Ei bine, cred că ficatul este un compromis interesant între abordările „toate ouăle dintr-un coș” și „funcțiile împrăștiate în diferite subunități”. De ce? Abilitatea uimitoare a ficatului trebuie să se regenereze în fața atacurilor chimice. Dacă vertebratele ar avea modelul „funcțiilor împrăștiate”, dar fără capacitatea de a se regenera, aș putea vedea situații în care ingerarea unei substanțe chimice greșite ar putea „scoate” permanent una dintre acele subunități, care ar lăsa organismul să moară data viitoare s-a prezentat.

Atenție, personal sunt mult mai bine să mă ocup de bits’n’bytes decât de molecules’n’ligands, dar mi se pare un scenariu plauzibil de prost ...