Subiecte

Opțiunile farmacologice pentru tratamentul obezității și a tulburărilor asociate acesteia sunt limitate și există o nevoie urgentă de abordări terapeutice eficiente și sigure pe termen lung. Acum, scriind în PNAS, Chandy și colegii săi demonstrează că inhibarea canalului de potasiu voltajat Kv1.3 are un puternic efect anti-obezitate la șoareci.

canalelor

Kv1.3 a fost mult timp asociat cu reglarea imunitară, iar mai mulți inhibitori ai canalului sunt în prezent în dezvoltare preclinică pentru tratamentul bolilor autoimune. Cu toate acestea, mai recent, Kv1.3 a fost implicat în reglarea homeostaziei energetice și a greutății corporale. Având în vedere acest lucru, Chandy și colegii și-au propus să investigheze potențialul terapeutic al unui inhibitor peptidic al KV1.3 - ShK-186 - în tratamentul tulburărilor metabolice.

Autorii au tratat mai întâi șoareci cu ShK-186 prin injecție subcutanată la fiecare două zile, coroborat cu inițierea unei diete care induce obezitatea (grăsimi bogate și fructoză bogată). După 45 de zile, în comparație cu șoarecii netratați, șoarecii tratați cu ShK-186 au prezentat o creștere în greutate redusă semnificativ, adipozitatea și inflamația asociată. În plus, șoarecii tratați au prezentat niveluri mai scăzute de colesterol, glucoză, insulină și leptină în sânge și au îmbunătățit toleranța la glucoză și sensibilitatea la insulină periferică. Tratamentul cu ShK-186 a încetinit semnificativ creșterea în greutate la șoarecii cărora li s-a administrat o dietă care induce obezitatea timp de 3 săptămâni înainte de inițierea terapiei. Interesant este că ShK-186 nu a avut niciun efect la șoarecii cărora li s-a administrat o dietă obișnuită.

Apoi, autorii și-au propus să determine mecanismele care mediază beneficiile terapeutice ale ShK-186. Ei au remarcat faptul că ShK-186 a crescut absorbția glucozei de către țesutul adipos maro (BAT) - un țesut termogen important. În plus, profilarea metabolică globală a genelor cheie a arătat că ShK-186 a indus modificări metabolice semnificative în BAT - creșterea β-oxidării acizilor grași, glicoliză, sinteza acizilor grași și decuplarea expresiei proteinei 1 - care împreună indicau termogeneză crescută. Într-adevăr, analiza stării metabolice a șoarecilor tratați cu ShK-186 a relevat o rată metabolică mai mare și o creștere a cheltuielilor de energie comparativ cu șoarecii netratați, fără modificări ale activității fizice sau ale aportului de calorii.

De asemenea, sa descoperit că ShK-186 afectează ficatul șoarecilor cărora li s-a administrat o dietă care induce obezitatea, unde a sporit activitatea căilor metabolice implicate în metabolismul energetic și lipidic și a redus acumularea de grăsimi. În special, expresia Kv1.3 a crescut de trei până la patru ori în ficatul acestor șoareci, ceea ce poate explica parțial lipsa efectului ShK-186 la șoarecii cărora li s-a administrat o dietă obișnuită. Modificări metabolice au fost observate și în țesutul adipos alb (WAT) după tratamentul cu ShK-186, dar, având în vedere expresia absentă sau minimă a Kv1.3 în WAT, este probabil ca acestea să fie răspunsuri la modificări în alte țesuturi, cum ar fi BAT și ficatul.

Împreună, aceste rezultate evidențiază utilizarea potențială a blocantelor Kv1.3 pentru tratamentul obezității și a tulburărilor metabolice asociate. Încurajator, ShK-186 sa dovedit a fi bine tolerat într-un studiu de fază I în boala autoimună.

Referințe

Upadhyay, S. K. și colab. Blocant selectiv al canalului Kv1.3 ca terapeutic pentru obezitate și rezistență la insulină. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 110, E2239 - E2248 (2013)