Cercetătorii Johns Hopkins au descoperit că acidul valproic, un medicament prescris pe scară largă pentru tratarea epilepsiei, are beneficiile suplimentare ale reducerii acumulării de grăsimi în ficat și scăderii nivelului de zahăr din sânge în sângele șoarecilor obezi. Un rezumat al cercetărilor lor apare în numărul din această lună al revistei Molecular Pharmacology.

boala

Boala ficatului gras poate duce la insuficiență hepatică și este adesea cauzată de obezitate și de o dietă bogată în grăsimi. Obezitatea este, de asemenea, asociată cu dezvoltarea diabetului de tip 2, care sabotează procesul organismului pentru controlul nivelului de zahăr din sânge. O problemă în creștere rapidă în lumea dezvoltată, obezitatea afectează în prezent peste 90 de milioane de americani.

Studiind modalitățile prin care familia enzimelor citocromului P450 procesează acidul valproic, biochimiștii Johns Hopkins au descoperit că poate activa proteina AMPK, care era deja cunoscută ca fiind o bună țintă medicamentoasă pentru tratarea tulburărilor metabolice precum diabetul de tip 2 și obezitatea.

Laboratorul Bumpus studiază modul în care medicamentele sunt procesate în celule de către enzimele din familia citocromului P450. Oamenii au 57 din aceste enzime, iar mai multe dintre ele lucrează la medicamentul acid valproic. În cursul cercetărilor lor, Namandjé Bumpus, dr., Profesor asistent de farmacologie, și colegul postdoctoral Lindsay Avery, dr., Au descoperit că acidul valproic ar putea activa AMPK în celulele ficatului de șoarece și uman într-un mod dependent de doză. .

„A fost incitant să constatăm că acidul valproic poate activa AMPK”, spune Bumpus. „Ce este și mai bine este că produsele secundare pot activa AMPK la doze mult mai mici. Aceasta este o calitate de dorit dacă doriți să o folosiți în cele din urmă pentru a trata oamenii. "

Știind că acidul valproic este prelucrat pe scară largă de enzimele citocromului P450, echipa de cercetare a adăugat un inhibitor al citocromului P450 la celulele hepatice de șoarece și uman și a constatat că AMPK nu mai este activat. Acest lucru a sugerat că produsele secundare ale acidului valproic, spre deosebire de acidul valproic în sine, erau moleculele care activează AMPK. Pentru a testa această teorie, au adăugat patru versiuni modificate chimic ale medicamentului în celule și au descoperit că derivații au fost capabili să activeze AMPK fără acid valproic. De fapt, au obținut o activare mai mare a AMPK la o cincizecime din concentrație.

Pentru a evalua absorbția și descompunerea acidului valproic în organismele vii, aceștia au dat medicamentul șoarecilor obezi cu niveluri ridicate de zahăr din sânge, ficat gras și creștere rapidă în greutate. Șoarecii tratați au prezentat scăderea nivelului de zahăr din sânge, scăderea dimensiunii și a acumulării de grăsime a ficatului și o stabilizare a greutății - mai degrabă decât creșterea continuă în greutate experimentată de șoarecii netratați.

„Îmbunătățirile observate în sănătatea acestor șoareci obezi au fost foarte încurajatoare”, spune Bumpus. "Sperăm că vom găsi rezultate similare la persoanele obeze care iau acid valproic."

Această lucrare a fost susținută de un grant de la Institutul Național de Științe Medicale Generale (R01GM103853).

Namandje Bumpus Acid valproic

Publicat pe 29 ianuarie 2014 Celulele hepatice (magenta) șoarecilor obezi netratați (stânga) conțin multe picături mari, albe de grăsime, în timp ce cele ale șoarecilor obezi tratați cu acid valproic (dreapta) au o acumulare mult mai mică de grăsime.