Centrul Medical Beth Israel Deaconess

cercetătorii

Studiul, condus de o echipă de cercetători de la Centrul Medical Beth Israel Deaconess (BIDMC), sugerează, de asemenea, aceeași cale cerebrală - sistemul melanocortinei - este responsabilă pentru reglarea greutății corporale la ambele capete ale spectrului de greutate, de la obezitate la o extremă până la anorexie. nervoasă la cealaltă.

D-FEN, utilizat în combinație cu fenteramină și cunoscut sub numele de fen-fen, a fost interzis de brevetul SUA nr. Food and Drug Administration (FDA) în 1997, după ce un subgrup de pacienți care au luat medicamentul au dezvoltat complicații cardiace.

„Acest studiu ajută la închiderea cercului asupra rolului căii melanocortinei și adaugă sistemul serotoninei pe lista crescândă de semnale metabolice - inclusiv leptina - care acționează asupra neuronilor melanocortinei din creier, reglând aportul alimentar și greutatea corporală”, explică seniorul studiului. autor Joel Elmquist, DVM, Ph.D., medic neurolog și endocrinolog la BIDMC și profesor asociat de endocrinologie și medicină la Harvard Medical School.

Medicamentul medicamentos d-FEN, care este partea „fen” a combinației fen-phen, a apărut pentru prima dată pe piață în 1992 și, în termen de cinci ani, fusese prescris unor milioane de persoane care încercau să slăbească. Medicamentul funcționează prin creșterea eliberării serotoninei de către creier, un „mesager chimic” care, printre altele, ajută la suprimarea poftei de mâncare. Serotonina acționează ca un neurotransmițător pentru a transmite impulsuri nervoase în creier, iar medicamentele anti-obezitate precum fenfluramina, precum și medicamentele antidepresive populare fluoxetina (Prozac) și sertralina (Zoloft) acționează prin îmbunătățirea acestui efect.

Cu toate acestea, după cum explică Elmquist, popularitatea d-FEN a fost relativ scurtă: Deoarece d-FEN a vizat mai multe căi și receptori de serotonină, pentru unii pacienți rezultatul a fost un surplus de serotonină. Din păcate, pentru unii dintre acești indivizi, s-au dezvoltat efecte secundare cardiace și, în consecință, medicamentul a fost eliminat de pe piață.

„Obezitatea este o problemă în creștere care are nevoie de soluții”, spune Elmquist. „D-Fenfluramina a funcționat foarte bine pentru a ajuta pacienții să reducă aportul de alimente și greutatea corporală. Prin urmare, grupul nostru, condus de Lora Heisler, dr., și-a propus să identifice căile și mecanismele specifice prin care d-FEN își mediază efectul asupra consumul de alimente în speranța înțelegerii mai precise a modului în care medicamentele care suprimă pofta de mâncare își exercită efectele. "

Cercetătorii au început prin a investiga care dintre neuronii creierului erau activați în timpul tratamentului cu d-FEN și au descoperit activitate într-o regiune a hipotalamusului numită nucleul arcuat (ARC), regiunea creierului asociată cu sațietatea sau sentimentele de „plenitudine”.

Pentru a determina ce celule ARC au fost implicate, coautorii Michael Cowley, Ph.D., Malcolm Low, MD, Ph.D., și Roger Cone, Ph.D., de la Oregon Health & Science University au folosit metode de electrofiziologie la șoareci transgenici și efectele d-FEN „urmărite” într-un subgrup de celule ARC care au exprimat pro-opiomelanocortină (POMC). Au descoperit că d-FEN a crescut semnificativ activitatea acestor neuroni.

„Tehnica pe care am dezvoltat-o ​​anterior cu Dr. Low pentru măsurarea activității neuronilor POMC ne-a permis, pentru prima dată, să testăm efectele directe ale hormonilor, neurotransmițătorilor și medicamentelor asupra circuitelor de hrănire din creier”, explică Cone.

"În alte cercetări, am arătat că acești neuroni simt și răspund la o varietate de alte semnale din stocurile de energie, inclusiv masa de grăsime și semnalele de digestie a nutrienților din intestin", adaugă Cowley. Acest studiu arata cat de importante sunt aceste circuite pentru ca creierul sa integreze semnalele din corp si arata cum fenfluramina poate schimba interpretarea acestor semnale.

Pe baza rezultatelor care arată că sistemul serotoninei centrale a creierului a fost direct implicat în activarea neuronilor POMC, cercetătorii au emis ipoteza că d-FEN stimulează eliberarea serotoninei, care se leagă de anumiți receptori de serotonină numiți 5-HT 2C. Lucrarea coautorului, Larry Tecott, MD, Ph.D., de la Universitatea din California, San Francisco, a demonstrat că acțiunea la acești receptori 5-HT 2C contribuie la efectul anorexic al d-FEN și este necesară pentru reglarea normală a corpului.

Descriind modul în care cercetătorii s-au închis pe calea melanocortinei ca sursă a efectului anorexic al d-FEN, Elmquist explică: „Știam că activarea neuronilor POMC ar putea stimula eliberarea hormonului de stimulare a alfa-melanocitelor”. Acest hormon, explică el, acționează asupra neuronilor care exprimă receptorii melanocortinei 4 (MC4-R) și melanocortinei 3 (MC3-R). MC4-Rs au fost identificate anterior ca fiind regulatori critici ai consumului de alimente, cheltuielilor de energie și funcției neuroendocrine, inițial de către laboratorul Cone.

Mai mult, notează Elmquist, receptorii melanocortinei sunt larg exprimați în sistemul nervos central, incluzând mai multe regiuni ale creierului implicate în comportamente de dependență și depresie, sugerând potențialul unei interacțiuni mai răspândite a sistemelor melanocortinei și serotoninei.

Descoperirile actuale sugerează că calea melanocortinei ar putea acționa ca un braț efector critic al sistemelor de serotonină centrală care s-au crezut de mult timp implicate în mai multe tulburări psihiatrice.

În cele din urmă, observă, împreună cu datele recente ale grupului Cone de la Vollum Institute, Oregon Health & Science University, „apare o posibilitate intrigantă ca sistemul central de melanocortină să fie implicat și în tulburările de alimentație, inclusiv anorexia nervoasă și„ sindroamele irositoare ”, adesea observate în cazuri de boli cronice. "

Pe lângă Heisler, Elmquist, Cowley, Low, Cone și Tecott, coautorii studiului includ cercetătorii BIDMC Jacob Marcus, Henne Holstege și Charlotte Lee, MS; Wei Fan, Ph.D., și James Smart, Ph.D., de la Oregon Health & Science University; Marcelo Rubenstein de la Universitatea din Buenos Aires din Argentina; și Jeffrey Tatro, Ph.D., de la Tufts University School of Medicine din Boston.

Această cercetare a fost finanțată prin subvenții de la Institutul Național de Sănătate Mentală, Institutul Național pentru Diabet și Boli Digestive și Rinice, și sprijinul Alianței Naționale pentru Cercetări privind Schizofrenia și Depresia și Programul Internațional de Academici al Institutului Medical Howard Hughes Agenția Națională pentru Promovarea Științifică și Tehnologică.

Centrul Medical Beth Israel Deaconess este un afiliat major la îngrijirea, cercetarea și predarea pacienților la Harvard Medical School și membru fondator al sistemului de asistență medicală CareGroup. Beth Israel Deaconess este al treilea cel mai mare beneficiar al finanțării cercetării Institutelor Naționale de Sănătate din SUA independente spitale didactice.

Declinare de responsabilitate: AAAS și EurekAlert! nu sunt responsabili pentru acuratețea comunicatelor de presă postate pe EurekAlert! prin instituții care contribuie sau pentru utilizarea oricărei informații prin intermediul sistemului EurekAlert.