de Max Delbrueck Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch

cercetătorii

Persoanele cu această genă modificată au hipertensiune ereditară (hipertensiune arterială) și, în același timp, o malformație scheletică numită brahidactilie de tip E, care se caracterizează prin degete și degete neobișnuit de scurte. Efectul asupra tensiunii arteriale este atât de grav încât, dacă nu este tratat, cel mai adesea duce la moarte înainte de vârsta de cincizeci de ani. După mai bine de 20 de ani de cercetare, oamenii de știință de la Centrul de Cercetări Experimentale și Clinice (ECRC), o colaborare comună între Centrul MDC Max Delbrück pentru Medicină Moleculară din Asociația Helmholtz și Charité - Universitätsmedizin Berlin au identificat acum gena care cauzează acest lucru sindrom rar. În șase familii care nu au legătură între ele, au descoperit mutații punctuale diferite în gena care codifică fosfodiesteraza-3A (PDE3A). Aceste mutații duc întotdeauna la tensiune arterială crescută și la oase scurte ale extremităților, în special oasele metacarpiene și metatarsiene. Acest sindrom este prima formă de hipertensiune mendeliană (rezistentă la sare) care nu se bazează pe reabsorbția sării, ci este mai direct legată de rezistența vaselor de sânge mici ().

„În 1994, când am început cu studiul acestei boli și am examinat pentru prima dată cea mai mare dintre familiile afectate din Turcia, nu existau încă metode moderne de secvențiere a ADN-ului. Baze de date extinse de gene pentru a facilita căutarea cauzei acestei genetic boala lipsea și pe atunci ", a spus PD Dr. Sylvia Bähring, autor principal al publicației grupului de cercetare condus de profesorul Friedrich C. Luft.

„O adevărată comoară pentru genetică”

În 1996, grupul de cercetare a reușit să compare materialul genetic al membrilor familiei sănătoși și bolnavi pentru a localiza regiunea cromozomială în care trebuie să se afle această genă a bolii. Regiunea pe care au detectat-o ​​se afla pe un segment al cromozomului 12 și avea o dimensiune estimată la 10 milioane de perechi de baze. „În cele din urmă însă”, a spus dr. Bähring, "un băiat turc de 16 ani ne-a ajutat să identificăm această genă. El este un adevărat tezaur pentru domeniul geneticii". De asemenea, are tensiune arterială crescută severă - la fel ca toți ceilalți subiecți testați, este tratat cu medicamente antihipertensive - dar mâinile sale sunt aproape normale. Numai oasele metacarpiene ale degetelor sale mici sunt ușor scurtate.

Secvențierea genomului întreg al ADN-ului de la mai multe persoane cu sindrom a permis recent Dr. Philipp G. Maass, doctorat Atakan Aydin, profesorul Luft, Dr. Okan Toka (fost MDC/Charité, acum Universitatea din Erlangen), Dr. Carolin Schächterle (grupul de cercetare MDC Dr. Enno Klußmann) și Dr. Bähring pentru a identifica gena și șase mutații punctuale diferite într-un total de șase familii din întreaga lume. Este gena PDE3A, care conține planul enzimei, fosfodiesteraza 3A. Cele șase mutații punctuale diferite, pe care cercetătorii le-au identificat în gena PDE3A, conduc la schimbul unui singur bloc ADN care este diferit în fiecare familie. În fiecare caz, se schimbă un aminoacid al enzimei.

O genă - două sindroame diferite

Dar cum poate o genă mutantă să provoace două boli destul de diferite, cum ar fi hipertensiunea și brahidactilia? Cercetătorii ECRC oferă, de asemenea, explicația pentru acest lucru în studiul lor. Sarcina fosfodiesterazei codificate de gena PDE3A este de a controla cantitatea celor două proteine ​​mesagere secundare prezente în fiecare celulă, cAMP (adenozin monofosfat ciclic) și cGMP (guanozin monofosfat ciclic) și, astfel, să regleze durata activității lor.

Mutațiile din gena PDE3A, totuși, determină supraexprimarea enzimei fosfodiesterază. Astfel, modulează prea mult proteina mesager secundară cAMP (adenozin monofosfat ciclic) în AMP (adenozin monofosfat). Ca rezultat, celula are la dispoziție mai puțină AMPc. Consecința este că, la membrii familiei afectați, celulele musculare netede ale peretelui vascular al arterelor mici se împart într-o măsură mai mare. Această proliferare duce la îngroșarea stratului muscular vascular, iar vasele de sânge se îngustează și se rigidizează, rezultând tensiune arterială crescută. Mai mult, un nivel prea scăzut de AMPc în celulele musculare vasculare duce, de asemenea, la o îngustare crescută a vaselor de sânge.

Dar ce efect au nivelurile de AMPc reduse asupra dezvoltării oaselor extremităților? Gena care provoacă malformația scheletică brahidactilie de tip E este PTHLH (hormon paratiroidian asemănător hormonului). În celulele cartilajului, un factor de transcripție (CREB), activat de AMPc, se leagă în regiunea de control a genei. Acest factor asigură faptul că gena este transcrisă și poate afecta creșterea cartilajului. Dacă în celula cartilajului există mai puțin AMPc, acest mecanism este perturbat. Această situație duce apoi la scurtarea metacarpienilor și metatarsienilor, și anume degetele și degetele de la picioare. Astfel, prin variația transducției semnalului celular, o mutație punctuală poate provoca două caracteristici diferite la aceeași persoană.

Noi perspective asupra dezvoltării hipertensiunii

Cercetătorii subliniază că hipertensiunea în familiile pe care le-au examinat nu este legată de aportul alimentar de sare. Până în prezent, consensul cercetătorilor a fost că prea multă sare din dietă dăunează rinichilor și crește tensiunea arterială. „Am arătat în studiul nostru că pentru dezvoltarea formei moștenite de hipertensiune arterială sunt importante doar vasele de sânge și nu direct rinichii”, a spus dr. Bähring, subliniind importanța acestui studiu.

Prima descriere a bolii în 1973

În 1973, medicul turc, profesorul Nihat Bilginturan, de la Universitatea Haceteppe din Ankara, Turcia a descris pentru prima dată boala a cărei cauză genetică a fost acum elucidată de cercetătorii de la Berlin. Dr. Bilginturan a menționat că într-o familie extinsă care trăiește pe coasta Mării Negre, mai mulți membri ai familiei au scurtat degetele și de la picioare - termenul medical pentru acest sindrom este brahidactilie (din greacă: brachus pentru scurt și daktylos pentru deget). În mod remarcabil, membrii familiei afectați au avut, de asemenea, hipertensiune arterială severă încă din tinerețe și au murit la o vârstă relativ mică. Netratate, tensiunea arterială a depășit nivelul normal de 140/90 mm Hg cu o medie de 50 mm Hg, ducând la deces înainte de vârsta de 50 de ani, de obicei datorită accidentului vascular cerebral. Profesorul geneticist Thomas Wienker (fost MDC și Universitatea din Bonn, acum la Institutul Max Planck pentru Genetică Moleculară, Berlin) a descoperit publicația lui Bilginturan și a pus în mișcare roțile cercetării.

Mai multe informatii: Mutațiile PDE3A provoacă hipertensiune autosomal-dominantă cu brahidactilie, Genetica naturii online, DOI: 10.1038/ng.3302

Furnizat de Max Delbrueck Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch