Termeni asociați:

  • Acid aspartic
  • Acid glutamic
  • Hiperamonemia
  • Steatoza
  • Citrullinemia
  • Mutaţie
  • Citrulina
  • Ciclul Ureei
  • Colestaza intrahepatică

Descărcați în format PDF

colestază intrahepatică

Despre această pagină

Ciclul ureei: aspecte ale bolii

Citrullinemia tip II, formă adultă (citrullinemia cu debut la adult, citrullinemia tip II - formă ușoară)

Citrullinemia de tip II este o boală cu debut la adulți, care începe brusc la un individ anterior normal la vârsta de aproximativ 20-50 de ani și se manifestă cu episoade recurente de hiperamonemie, simptome neuropsihiatrice incluzând delir nocturn, agresivitate, iritabilitate, hiperactivitate, deliruri, dezorientare, comportament aberant, tremurături și psihoză sinceră. Pacienții au de obicei hiperamonemia și citrulina moderat crescută. Pacienții care se recuperează după primul episod vor avea atacuri recurente și majoritatea vor muri în câțiva ani de la diagnostic, în principal din cauza edemului cerebral. Pancreatita, hiperlipidemia și hepatomul sunt complicații majore în rândul supraviețuitorilor. Multe persoane cu citrullinemie de tip II au o preferință puternică pentru alimentele bogate în proteine ​​și/sau lipide și o aversiune față de alimentele bogate în carbohidrați. Tratamentul medical a fost în mare parte ineficient pentru prevenirea atacurilor viitoare. Într-adevăr, unii au speculat că administrarea unor cantități mari de glucoză s-ar putea dovedi chiar dăunătoare, deoarece transportorul de citrin este important pentru metabolismul glucozei. Transplantul hepatic este cea mai eficientă terapie.

Mai multe mutații cauzatoare de boli ale genei au fost identificate în familiile afectate din Japonia. Deși frecvența unei gene anormale este destul de mare în Japonia (1:20 000 homozigozitate), starea clinică are o frecvență de doar 1: 100 000. Acest lucru indică faptul că un număr substanțial de indivizi homozigoti rămân asimptomatici. Doar câțiva pacienți non-japonezi au fost identificați.

Erori înnăscute ale sintezei ureei

Sandesh C.S. Nagamani, Uta Lichter-Konecki, în Swaiman's Pediatric Neurology (Ediția a șasea), 2017

Terapie dietetică

În toate TOC, altele decât citrullinemia de tip II, o dietă cu restricție de proteine ​​trebuie combinată cu o terapie alternativă, cu excepția cazului în care s-a efectuat transplant hepatic. În general, se recomandă utilizarea cerinței minime zilnice de proteine ​​pentru vârstă. Pentru boala cu debut neonatal, jumătate din proteine ​​este administrată ca supliment esențial de aminoacizi (de exemplu, Cyclinex, Ross Pharmaceuticals), iar restul de jumătate este furnizat ca proteină naturală. La copiii cărora li s-a administrat fenilbutirat de sodiu, s-a sugerat monitorizarea nivelurilor de aminoacizi cu lanț ramificat și suplimentarea acestora după cum este necesar. Calorii suplimentare pot fi furnizate prin formule nonproteice, cum ar fi Prophree sau MJ80056. Dieta trebuie completată cu vitamine, minerale și oligoelemente. Se recomandă monitorizarea de rutină a greutății, înălțimii, părului, pielii, unghiilor și indicilor biochimici ai stării nutriționale.

Modele histologice ale bolilor hepatice metabolice

Deficitul de citrin

Citrinul este o proteină purtătoare de aspartat-glutamat hepatic mitocondrial. Mutațiile provoacă citrullinemie de tip II la adulți sau colestază la sugari. Ambele forme ale bolii sunt cele mai răspândite în etnicii asiatici de est. Studiile de laborator efectuate la sugarii afectați prezintă hiperamonemia, hipoproteinemia și, în unele cazuri, galactozemia. Histologia ficatului la sugarii tineri cu deficit de citrin se poate suprapune cu caracteristicile hepatitei neonatale, dar diferă din cauza prevalenței steatozei, ceea ce nu este o constatare obișnuită la sugarii europen-americani cu hepatită neonatală de etiologie cunoscută sau necunoscută. Istologia, raportată în un număr mic de cazuri, constă în steatoză macrovesiculară, colestază lobulară, transformare acinară proeminentă și fibroză pericelulară progresivă (Fig. 7.10). 34 Aceste modificări pot regresa odată cu administrarea dietei.

Colestaza neonatală

Deficitul de citrin

Deficitul de citrin, o entitate de boală înființată recent, este acum recunoscut ca citrullinemie de tip II cu debut neonatal sau colestază intrahepatică neonatală cauzată de deficitul de citrin (NICCD). Gena defectă este SLC25A13 pe cromozomul 7q21.3, care a fost descris pentru prima dată la pacienții cu citrullinemie de tip II pentru adulți. 226 Această genă codifică citrinul, un purtător de aspartat (Asp) -glutamat (Glu) mitocondrial din membrana mitocondrială internă care participă la gluconeogeneză, glicoliză aerobă și mișcarea aspartatului de la mitocondrie la citosol, care este o componentă a navetei NATH malat . 226 A fost descris pentru prima dată în populațiile japoneze și din Asia de Est, dar acum este considerat o boală panetnică. 227 de pacienți cu NICCD au fost identificați în Israel, Republica Cehă, Regatul Unit și Statele Unite, cu mutații diferite față de mutațiile comune din Asia.

Această citrullinemie neonatală de tip II este o tulburare autosomală recesivă asociată cu colestază severă, pe lângă steatoză, hipoglicemie, hipoproteinemie, hipercitrullinemie, hipermetionemie, hipertirosinemie și hipergalactozemie. 228 Diagnosticul fenotipic comun al NICCD include colestază prelungită și nivel crescut de citrulină din sânge. 229 Acidemiile multiple și testele anormale ale funcției hepatice se rezolvă de obicei în primul an de viață. Există, de asemenea, posibilul diagnostic greșit de galactozemie și tirozinemie din cauza aminoacidemiei. Constatările histologice ale ficatului includ colestază, steatoză și o anumită fibroză la câțiva sugari raportați cu insuficiență hepatică care au suferit transplant. 230

Într-un studiu recent taiwanez pe 231 de sugari cu colestază, 68 de sugari sau 15% dintre pacienții din clinică cu colestază intrahepatică au îndeplinit criteriile NICCD în funcție de evoluția clinică, iar 11 sugari au avut evaluări de laborator și histologie hepatică tipică. 231 Opt din grupul de non-steatoză au continuat să aibă colestază la sfârșitul unui studiu de 5 luni, dar recuperarea completă în vârstă între sugarii cu și fără steatoză a fost nesemnificativă la vârsta de 1 an, cu doar suplimente nutritive ca tratament. Studiul a concluzionat că 15% dintre sugarii taiwanezi cu NICCD prezentau steatoză hepatică care ar putea fi considerată ca un marker pentru NICCD la sugarii asiatici cu colestază intrahepatică și că profilurile de aminoacizi serici vizați ar trebui să facă parte din protocolul de evaluare la sugarii asiatici colestatici și poate toți sugari cu colestază plus steatoză hepatică.

Unii sugari cu NICCD, după o perioadă aparentă sănătoasă de una până la câteva decenii, dezvoltă citrullinemie de tip II cu debut sever la adulți (CTLN2). 232 Mulți pacienți care prezintă CTLN2 continuă să se agraveze dacă nu sunt tratați în cele din urmă prin transplant hepatic. Doar cinci pacienți cu NICCD au necesitat transplant hepatic. 226 În acest moment, nu există o terapie definitivă pentru sugarii cu NICCD. O dietă cu trigliceride cu conținut scăzut de carbohidrați, bogată în proteine ​​și cu lanț mediu este preferată de subiecții cu deficit de citrin și este recomandată. De asemenea, s-a sugerat că piruvatul de sodiu poate ameliora stresul oxidativ în deficitul de citrin; această terapie va necesita cercetări suplimentare.

Pe scurt, NICCD apare la copilărie cu colestază intrahepatică, steatoză și aminoacidemie multiplă, pe lângă hipergalactozemie. Câțiva sugari au necesitat transplant hepatic, dar majoritatea acestor pacienți par normali până la vârsta de 1 an. Caracteristicile clinice, evaluarea diagnosticului și protocoalele de tratament vor necesita o monitorizare atentă pe termen lung, mai ales că pacienții cu NICCD și CTLN2 au aceeași genă SLC25A13 mutantă, care codifică citrinul, un instrument aparent de încredere pentru diagnosticul definitiv. Anomaliile biochimice pentru acești sugari cu profiluri neobișnuite de aminoacizi din sânge, în special hipertirosinemia, citrullinemia și hipergalactozemia, necesită o definiție mai bună, deoarece atât grupurile de pacienți NICCD cât și CTLN2 au „aversiune” alimentară față de proteine ​​și lipide. NICCD este un nou tip de sindrom de colestază intrahepatică de care neonatologii și hepatologii trebuie să fie conștienți, în special la nou-născuții din Asia.

Boală hepatică de dezvoltare și moștenire

Citrullinemia de tip II

Această tulburare, care este cauzată de o proteină mitocondrială anormală (citrin, un purtător de aspartat-glutamat mitocondrial; vezi tulburările ciclului ureei ulterior), codificată de gena SLC25A13 pe cromozomul 7q21, are prezentări clinice diferite, în funcție de vârstă. Sugarii cu citrullinemie tip II prezintă de obicei hiperbilirubinemie infantilă conjugată. Trăsăturile sunt suficient de distinctive pentru a fi numite „colestază intrahepatică neonatală cu deficit de citrin” (NICCD). Acest nume este înșelător, totuși, prin faptul că gradul de inflamație hepatică poate fi foarte sever. Mai mult, sugarul poate avea diferite defecte metabolice care afectează metabolismul glucozei (rezultând hipoglicemie), sinteza ureei și sinteza acizilor grași. Copilul poate părea să aibă galactozemie datorită scăderii activității epimerazei UDP-galactoză, dar în citrullinemia de tip II, măsurarea aminoacizilor serici prezintă niveluri plasmatice crescute de citrulină și metionină. 36.720 Biopsia hepatică poate prezenta steatoză pe lângă modificările inflamatorii.

Transportorii de membrană și bolile corespunzătoare defectelor funcționale

SLC25A13: citrullinemie, tip II

Citrullinemia este o tulburare autosomală recesivă caracterizată prin acumularea de amoniac și alte substanțe toxice în sânge din cauza funcționării defectuoase a ciclului ureei. În timp ce citrullinemia de tip I este cauzată de mutații ale genei pentru argininosuccinat sintază sau sintetază (ASS), care catalizează sinteza argininosuccinatului din citrulină și aspartat, citrullinemia de tip II este legată de mutațiile genei SLC25A13 (Yasuda și colab., 2000) . Citrullinemia de tip II afectează în principal sistemul nervos central provocând confuzie, comportament anormal, convulsii și comă (Yasuda și colab., 2000; Maruyama și colab., 2001; Tabata și colab., 2008). SLC25A13 localizat la 7q21.3 codifică citrinul purtător de aspartat-glutamat mitocondrial de tip ficat (AGC). Proteina joacă un rol important în ciclul ureei, iar mutațiile genei SLC25A13 sunt responsabile de citrullinemie (Kobayashi și colab., 1999; Tsai și colab., 2006; Wongkittichote și colab., 2012; Zhang și colab., 2012b).

Metabolismul aminoacizilor

92.7.4 Citrullinemia cauzată de deficitul de acid argininosuccinic sintetază

Condensarea citrullinei, transportată anterior din mitocondrie și aspartat pentru a forma acid argininosuccinic (ASA) este catalizată de ASA sintetază (vezi Figura 92-8). Deficiența acestei enzime (OMIM 215700) duce la citrullinemie, citrullinurie, hiperamonemie și acidurie orotică. Tulburarea, odată numită citrullinemie, este acum cunoscută sub numele de deficit de citrullinemie tip I sau ASA sintetază datorită caracterizării recente a „citrullinemiei tip II”, o tulburare a transportului aspartat mitocondrial (acoperită mai jos). Diagnosticul citrullinemiei de tip I nu este dificil, deoarece cantități crescute de citrulină se găsesc atât în ​​plasmă, cât și în urină.

Tabloul clinic al pacienților cu citrullinemie tip I variază în severitate în funcție de activitatea enzimatică reziduală; unii pacienți au un curs atât de benign încât nu se suspectează nicio tulburare. Vârsta prezentării variază de la perioada neonatală la vârsta adultă și simptomele prezentate reflectă cele ale deficitului OTC (prezentate mai sus).

Deficitul de ASA sintetază este moștenit într-o manieră autosomală recesivă. Testarea genetică moleculară este utilizată pentru a confirma diagnosticul și este utilizată și pentru diagnosticul prenatal. Diagnosticul prenatal poate fi realizat și prin măsurarea lichidului amniotic citrulină, care este de obicei crescută la cei nenăscuți afectați. Au fost identificate peste 80 de mutații (237). Cu excepția mutației IVS6-2A> G în japoneză și a mutației panetnice p.G390R, niciuna nu este comună sau recurentă (238). Screeningul nou-născutului prin spectrometrie de masă în tandem a identificat cu succes pacienții afectați de această tulburare, inclusiv cazurile de pe cel mai ușor capăt al spectrului.

Citrulina

Shilpa N. Kaore, Navinchandra M. Kaore și Biomarkers in Toxicology, 2014

Citrulina ca biomarker în deficitul de citrin

Citrinul este un purtător de aspartat mitocondrial - glutamat exprimat în principal în organe precum ficatul, inima și rinichii. Deficitul de citrin se poate manifesta la nou-născuți ca colestază intrahepatică neonatală cauzată de deficitul de citrin (NICCD), la copiii mai mari ca eșec de prosperare și dislipidemie cauzată de deficit de citrin (FTTDCD) și la adulți ca hiperamonemie recurentă cu simptome neuropsihiatrice în citrullinemia de tip II). În general, deficitul de citrin se caracterizează printr-o plăcere pentru alimentele bogate în proteine ​​și/sau lipide și aversiunea față de alimentele bogate în carbohidrați (Saheki și colab., 2004).

În NICCD, nou-născuții afectați au niveluri semnificativ mai mari de ornitină și Cit - aminoacizi din sânge implicați în ciclul ureei - decât omologii sănătoși, în ciuda nivelurilor normale de amoniac plasmatic. Nivelurile crescute de Cit pot fi considerate ca un biomarker și, mai important, pot fi, de asemenea, un marker de diagnostic chiar și în perioada silențioasă (Nagasaka și colab., 2009; Treepongkaruna și colab., 2012). Acești nou-născuți afectați au, de asemenea, hipercolesterolemie asociată și stres oxidativ crescut (Nagasaka și colab., 2009). De asemenea, FTTCD se caracterizează prin niveluri ridicate de Cit (Song și colab., 2009). În CTLN2 cu debut la adulți, s-au observat și niveluri crescute de Cit și amoniac în plasmă, după cum se arată în rapoartele de caz (Funabe și colab., 2009; Tazawa și colab., 2013). Deci deficitul de citrin, o cauză nouă a eșecului de a prospera (FTTDCD), răspunde la o dietă bogată în proteine, cu conținut scăzut de carbohidrați; celelalte manifestări ale sale, cum ar fi NICCD sau CTLN2, se caracterizează prin niveluri mai ridicate de Cit. Astfel, estimarea nivelurilor ridicate de Cit cu sau fără creșteri ale nivelului de amoniac ar putea servi drept biomarker pentru diferite manifestări ale deficitului de citrin.

Anomalii de dezvoltare și boli hepatice în copilărie

Hepatita neonatală

Caracteristici histopatologice

Specimenele de biopsie hepatică se caracterizează prin diferite grade de colestază (cu sau fără structuri pseudoglandulare), transformare celulară gigantică, balonare, corpuri apoptotice, hemopoieză extramedulară, inflamație lobulară și portală și fibroză progresivă în unele cazuri. Inflamații neobișnuit de grave și leziuni hepatocelulare pot fi găsite în deficitul de α1-antitripsină, tirozinemia ereditară tip 1, boala Niemann - Pick tip C, hepatita cu celule gigant sincitiale, citrullinemia tip 2, tulburări primare ale sintezei acidului biliar (în principal Δ 4 - 3-oxosteroid Deficit de 5β-reductază), deficit de pompă de sare biliară (BSEP) (colestază familială progresivă intrahepatică tip 2) și hepatită neonatală idiopatică. Steatoza macrovesiculară asociată favorizează o tulburare metabolică, de ex. tirozinemie. Necroza sau pierderea hepatocitelor confluente cu colaps de punte este observată la pacienții rari care prezintă insuficiență hepatică neonatală cu tipar acut sau care au un curs clinic subacut asociat cu hemocromatoză perinatală, toxicoză de cupru non-wilsoniană sau alte tulburări metabolice, cum ar fi tirozinemia (capitolul 4), și ocazional hepatită virală, în special sugari născuți de mame purtătoare de mutant precore al hepatitei B și hepatită neonatală seronegativă (idiopatică).