Aripiprazolul, comercializat ca Abilify, este considerat a fi mai sigur decât risperidona, singurul alt medicament aprobat pentru utilizare la copiii cu autism. Datele în valoare de un deceniu sugerează că acest lucru nu este adevărat.

Hannah Furfaro
27 februarie 2020

Deasupra: ILUSTRATIA DE VERÓNICA GRECH

În copilărie, Jaymes Lesovoy a fost violent. El și-a lovit părinții și i-a mușcat jucăriile lui și ale surorilor sale. La vârsta de 18 luni, a fost diagnosticat cu autism.

Pediatrul lui Jaymes a sugerat terapia comportamentală și logopedică, dar niciuna dintre abordări nu a influențat agresiunea băiatului. În 2006, când Jaymes avea 2 ani, medicul a prescris risperidonă - un medicament antipsihotic care fusese aprobat la începutul acelui an pentru tratarea iritabilității la copiii cu autism în vârstă de 5 ani și peste. Câțiva ani mai târziu, a adăugat un al doilea medicament la amestec - medicamentul pentru convulsii acidul valproic - deși Jaymes nu are convulsii.

Totuși, Jaymes a acționat acasă și la școală și a continuat să o facă ani de zile. Când avea 10 ani, un alt medic i-a sugerat lui Jaymes să încerce un alt antipsihotic: aripiprazolul. Medicamentul respectiv fusese aprobat în 2009 pentru a trata iritabilitatea la copiii cu autism în vârstă de 6 ani și peste.

Mama lui Jaymes, Amber Lesovoy, era familiarizată cu aripiprazolul. A luat ea însăși medicamentul cu un an mai devreme pentru autism și tulburare bipolară și a experimentat un efect secundar neobișnuit: probleme la urinare, care au dispărut după ce a încetat să mai ia medicamentul. Își făcea griji că Jaymes ar putea avea și efecte secundare, dar a simțit că îi mai rămân puține alegeri. „Am fost o mamă adolescentă”, spune ea. „Nu aveam multă experiență de viață, așa că tot ce știam să fac este ceea ce mi-au spus profesioniștii”.

Jaymes era subponderal când a început să ia aripiprazol, dar în câteva săptămâni îi era mereu foame: „Ar strecura mâncare; ar mânca cantități uriașe la masa. Orice șansă să aibă mâncare, ar lua-o ”, spune Lesovoy. Kilogramele au început să se adune.

Au existat alte schimbări mai deranjante. Când a început cu aripiprazol, spune mama sa, a început să-și bată brațele, să-și dea picioarele în picioare și să-și ridice fața fără avertisment - spasme musculare involuntare severe numite diskinezie tardivă. (Jaymes a fost diagnosticat ulterior cu sindromul Tourette, despre care medicii lui spun că explică lovirea piciorului.) După un an de droguri, Jaymes a câștigat 50 de kilograme. A avut mai puține izbucniri furioase, dar Lesovoy a decis că efectele secundare nu merită. Dintre toate medicamentele care i-au fost prescrise Jaymes, aripiprazolul a fost „unul dintre cele mai rele”, spune ea.

Au trecut 11 ani de când SUA Food and Drug Administration (FDA) a aprobat aripiprazolul pentru copiii cu autism. Medicamentul, comercializat ca Abilify, a avut inițial reputația de a avea mai puține efecte secundare decât risperidona, singurul său concurent din această populație. Dar datele de un deceniu sugerează că acest lucru este fals. Ca și în cazul multor medicamente antipsihotice, utilizarea pe termen lung a aripiprazolului poate duce la diskinezie tardivă, așa cum a făcut-o pentru Jaymes. Ar putea fi, de asemenea, legat de problemele cardiace la copiii cu autism. Și poate cel mai îngrijorător, aripiprazolul pare să provoace la fel de mult creșterea în greutate ca risperidona, agravând o problemă pe care mulți copii cu autism o au deja.

„Creșterea în greutate nu este subtilă”, spune Eric London, director de cercetare în tratamentul autismului la Institutul de Stat din New York pentru Cercetări de Bază în Dezabilități de Dezvoltare. El spune că a întrerupt consumul de droguri la 15-20 la sută din persoanele cu autism pe care le tratează, dintre care unul sau doi au câștigat mai mult de 100 de lire sterline.

O serie de procese din ultimii ani au acuzat că dezvoltatorii aripiprazolului, companiile farmaceutice Otsuka Pharmaceutical și Bristol-Myers Squibb, nu au avertizat în mod adecvat utilizatorii cu privire la potențialele efecte secundare ale medicamentului - inclusiv comportamente compulsive, cum ar fi jocurile de noroc, dependența sexuală și cumpărăturile excesive. . Alte procese susțineau că companiile au comercializat drogul ilegal pentru condiții pe care s-ar putea să nu le ajute. Majoritatea medicilor intervievați pentru această poveste erau conștienți de riscuri. Unul a descris aripiprazolul ca fiind „ultima soluție” în arsenalul său de tratament - un medicament destinat numai copiilor care își fac rău sau pe alții. Cu toate acestea, câțiva spun că consideră aripiprazolul un remediu care poate ușura problemele comportamentale minore, cum ar fi agitația generală. Mulți medici spun că prescriu medicamentul timp de un an sau mai mult. Spre deosebire de risperidonă, însă, nu s-a demonstrat că aripiprazolul funcționează pe termen lung la copiii cu autism. Nici Otsuka, nici Bristol-Myers Squibb nu au răspuns la solicitările repetate din partea Spectrum pentru comentarii.

Din 2014 până în 2016, mai mult de 500.000 de copii au primit prescripție aripiprazol în Statele Unite. Și în rândul copiilor cu autism, numărul de medicamente antipsihotice în general este de aproximativ unul din șase, potrivit unui studiu din 2016. „Acest lucru este îngrijorător și sugerează o posibilă supra-prescriere sau utilizare excesivă”, spune Matthew Siegel, directorul colaborării de cercetare internă a bolilor de dezvoltare la Spitalul Spring Harbor din Westbrook, Maine. „Aceștia sunt medicamentele noastre cele mai puternice, potențial cele mai problematice. Ar trebui să fie într-adevăr cel mai frecvent [tip de] medicament pe care îl consumăm?

promisiunea

Speranțe mari:

Aripiprazolul a fost descoperit cu zeci de ani înainte de a fi aprobat pentru utilizare la copiii cu autism. Oamenii de știință de la Otsuka Pharmaceutical, cu sediul în Tokyo, Japonia, au început să lucreze la compus la sfârșitul anilor 1970 și s-au asociat cu Bristol-Myers Squibb mai mult de un deceniu mai târziu pentru a-l dezvolta sub formă de pilule. În 2002, cele două mari companii au adus împreună această pastilă pe piață sub numele de marcă Abilify, inițial marcând-o ca un nou antipsihotic pentru tratarea schizofreniei.

Mulți medici spun că au avut mari speranțe la medicament la început - în parte, deoarece se presupunea că funcționează diferit față de toți predecesorii săi. În timp ce alte antipsihotice atipice, inclusiv risperidona, inhibă neurotransmițătorul dopamină, aripiprazolul blochează dopamina doar o parte din timp (mecanismul exact este necunoscut). Din acest motiv, se aștepta ca medicamentul să provoace mai puține efecte secundare decât risperidona. Deoarece acționează și asupra neurotransmițătorului serotonină, din 2004 până în 2016, FDA a semnat utilizarea acestuia pentru o listă de rufe cu alte afecțiuni legate fie de dopamină, fie de serotonină, inclusiv tulburarea bipolară, depresia și sindromul Tourette.

Agenția a aprobat risperidona pentru copiii cu autism în 2006 și, la scurt timp, Bristol-Myers Squibb și Otsuka au început să testeze aripiprazolul pentru aceeași utilizare. Într-un studiu realizat în 2009 pe 218 de copii cu autism, au descoperit că cei care au luat medicamentul timp de opt săptămâni s-au îmbunătățit semnificativ la un test standard de iritabilitate în comparație cu martorii. Un al doilea studiu din 2009 pe 98 de copii a întărit aceste rezultate. Ambele studii au sugerat că copiii tratați cu aripiprazol pot crește în greutate și pot avea tremurături musculare severe, dar au ajuns la concluzia că medicamentul este sigur și bine tolerat în general.

Pe baza acestor studii, în 2009, FDA a aprobat aripiprazolul pentru a trata iritabilitatea la copiii cu autism. Unii cercetători spun că își amintesc că, la scurt timp, reprezentanții medicamentelor susțineau aripiprazolul la fel de sigur și cel puțin la fel de eficient ca risperidona. „Când au venit reprezentanții vânzărilor sau când a fost prezentat [aripiprazolul], acesta a fost prezentat ca, știți,„ Este un medicament eficient, dar are o creștere mai mică în greutate în comparație cu risperidona ”, spune Antonio Hardan, profesor de psihiatrie și științe comportamentale la Stanford Universitatea din California. El spune că nu-și amintește interacțiunile specifice cu reprezentanții drogurilor, dar își amintește că a discutat cu colegii săi despre noua aprobare. „Oamenii au fost încântați de asta”, spune el.

Vânzările de aripiprazol au crescut foarte mult. În 2013, a fost cea mai mare încasare de medicamente din S.U.A. Dar a atras și procese de la mii de oameni cu privire la efectele secundare. De asemenea, companiile s-au confruntat cu procese privind modul în care au comercializat medicamentul. Conform acuzațiilor aduse de S.U.A. Departamentul Justiției, reprezentanții medicamentelor, au vizitat cabinetele medicilor pentru a promova utilizarea aripiprazolului la copii înainte ca FDA să-l fi aprobat pentru această utilizare. Otsuka și Bristol-Myers Squibb amândoi au negat orice acțiune greșită, dar ambii au fost de acord cu acordurile: în 2007, Bristol-Myers Squibb a fost de acord să plătească SUA 515 milioane de dolari. Departamentul de Justiție și Otsuka au convenit să plătească departamentului mai mult de 4 milioane de dolari un an mai târziu. Bristol-Myers Squibb a soluționat, de asemenea, un proces din 2016 pentru 19,5 milioane de dolari, care pretindea că a comercializat medicamentul pentru utilizare în afara etichetei - adică pentru condițiile în care medicamentul nu a fost aprobat să le trateze. În 2016, FDA a obligat Otsuka și Bristol-Myers Squibb să actualizeze etichetele de avertizare ale medicamentului.

Potrivit lui Michael Oldani, antropolog medical la Universitatea Concordia din Mequon, Wisconsin, marketingul agresiv al companiilor a contribuit la extinderea utilizării aripiprazolului în condiții precum autismul. Prin simpla realizare a studiilor pentru extinderea consumului de droguri la copii, producătorii acestuia au devenit eligibili, în conformitate cu normele FDA, pentru a prelungi durata de viață a brevetului pentru cel puțin șase luni de la data expirării inițiale din octombrie 2014. Această prelungire a permis companiilor să își păstreze drepturile exclusive la medicament - și să continuați să îl stabiliți la aproximativ 800 USD pe lună pentru o doză tipică. În schimb, versiunile generice ale medicamentului disponibile acum ajung la aproximativ 15 USD pe lună.

Companiile au suprapus de la început siguranța medicamentului, spune Oldani. A lucrat ca reprezentant al drogurilor pentru Pfizer din 1989 până în 1998. De asemenea, a servit ca martor expert într-un caz din 2013 împotriva Bristol-Myers Squibb, legat de promovarea off-label a Abilify și efectele secundare. „Marele lucru pentru mine sunt întotdeauna efectele secundare”, spune Oldani. "Mitologia cu [prescripțiile de aripiprazol] este că erau foarte sigure."

Reacții riscante:

Cel puțin un lucru a devenit clar după un deceniu de utilizare a aripiprazolului: efectele medicamentului pot varia dramatic între oameni. Asta este ceva ce Vida Penikas, care are trei copii cu autism, a învățat din prima.

Când fiul lui Penikas, J. era un copil mic, vorbea rar și era obsedat de orice ar putea roti. El a fost diagnosticat cu autism în jurul vârstei de 5 ani. S-a descurcat bine la școală și a fost destul de fericit până a intrat în școala medie, spune mama sa, când a intrat în spirală într-o depresie întunecată. (Spectrum folosește primele inițiale ale băieților pentru a-și proteja intimitatea.)

Penikas l-a adus pe J. la asistenta lor practicantă. Era 2008, anul înainte ca aripiprazolul să fie aprobat pentru copiii cu autism, dar asistenta medicală a recomandat medicamentul „chiar de pe liliac”, spune Penikas. "A spus că au văzut că Abilify funcționează bine cu copiii cu autism." Aproape imediat, J. s-a liniștit. Depresia i s-a ridicat și izbucnirile au scăzut. Medicamentul a funcționat atât de bine încât J. a luat aripiprazol până a împlinit 21 de ani în urmă cu trei ani și nu mai părea că are nevoie de el.

În practica clinică adevărată, în timpul tratamentului pe termen lung, credem că nu putem diferenția creșterea în greutate între [cele două medicamente].

Fratele mai mic al lui J. T. a avut o experiență cu totul diferită. A fost diagnosticat cu autism după ce a început școala și, până la vârsta de 9 ani, avea atacuri de anxietate intense. La început, medicul a prescris mai multe medicamente care nu au făcut prea mult pentru a ușura anxietatea băiatului. Pe baza experienței lui J., Penikas a crezut că aripiprazolul ar putea ajuta și l-a sugerat.

S-a dovedit a fi un coșmar, spune ea. În câteva luni, T. a devenit nou obsedat de obiectele aleatorii - la început bomboanele Tic Tac, apoi banda adezivă. Curând după aceea, a devenit agresiv, opusul efectului dorit al drogului. Într-o zi, la aproximativ 10 săptămâni după ce a început să ia aripiprazol, T. și-a pus un cuțit de gătit la gât și a amenințat că se va înjunghia dacă Penikas îl va împiedica să asiste la dormitul unui prieten. Penikas a sunat la 911, iar T. a fost internat într-un spital de psihiatrie, unde medicii au decis să-l dezlipească de aripiprazol. Când a încetat să mai ia drogul, agresiunea lui a scăzut.

„Aș spune că [aripiprazolul] funcționează destul de bine pentru o mulțime de oameni”, spune Sarah Cheyette, medic neurolog pediatru la Sutter Health din San Carlos, California. Dar există excepții notabile, spune ea. Fără cercetări care să identifice cine sunt cei care răspund probabil, clinicienii s-au bazat în mare măsură pe propria lor judecată cu privire la momentul și la cine să prescrie aripiprazol. Unii spun că prescriu risperidonă pentru copiii hiperactivi, compulsivi sau cu somn neregulat și apelează la aripiprazol dacă un copil are antecedente familiale de obezitate sau diabet, presupunând că este asociat cu o creștere în greutate mai mică.

Dar un număr tot mai mare de cercetări încep să sugereze că aripiprazolul și risperidona ar putea să nu fie la fel de diferite pe cât au presupus medicii atunci când vine vorba de efecte secundare. O analiză din 2016 a 11 studii controlate randomizate ale aripiprazolului și risperidonei a constatat că acestea sunt la fel de eficiente. În același an, o comparație cap la cap a medicamentelor a constatat că creșterea în greutate a fiecăruia este „extraordinar de similară”, spune Craig Erickson, profesor asociat de psihiatrie la Spitalul de Copii din Cincinnati din Ohio, care a condus studiul.

Înainte de acel studiu, „eu și ceilalți mergeam prin țară. . . și am spune: „Hei, credem că există mai puțină creștere în greutate [cu aripiprazol].” Dar apoi am ajuns cu adevărat la această înțelegere ”, spune Erickson. „Credem, în practica clinică adevărată, în tratamentul pe termen lung, că nu putem diferenția creșterea în greutate între [cele două medicamente].” În mod similar, deși medicii au utilizat pe scară largă aripiprazolul pentru a aborda auto-vătămarea, medicamentul poate funcționa cel mai bine pentru copiii a căror agresiune provine din topiri autiste, conform unei reanalize a rezultatelor originale.

Erickson spune că două studii în care a fost implicat cam în același timp în care studiile clinice inițiale la copii ar putea oferi informații suplimentare. Dar rezultatele acestor studii nu sunt pe deplin disponibile. Datele dintr-unul dintre studii apar în registrul de studii al guvernului, dar rezultatele „nu se află într-un nivel de detaliu pe care oamenii de știință din domeniu îl așteaptă sau îl pot utiliza pe deplin”, spune el. Celălalt studiu nu are rezultate publice; anchetatorii principali ai ambelor studii nu au răspuns la mai multe cereri de comentarii.

O întrebare remarcabilă despre aripiprazol este cât de bine funcționează pe termen lung. Otsuka a finalizat un mic studiu în 2014, ale cărui rezultate au sugerat că medicamentul are o valoare limitată în ultimele 28 de săptămâni de utilizare; FDA a solicitat apoi producătorilor de medicamente să adauge acest detaliu pe etichetă. Dar mulți cercetători spun că studiul a fost prea mic pentru a putea trage concluzii cu privire la utilitatea medicamentului pe o perioadă lungă de timp. Studiul a sugerat, de asemenea, că fetele se descurcă mai rău în cazul aripiprazolului decât băieții, deși motivele acestor diferențe sunt neclare. Mulți cercetători spun că aceste constatări justifică în special un studiu mai aprofundat.

Preocupări emergente:

În 2017, FDA a însărcinat un comitet consultativ independent - format din medici pediatri dintr-o serie de specialități - să analizeze efectele secundare ale aripiprazolului la copii.

Comitetul a examinat un raport pe care FDA l-a pregătit la începutul acelui an, evidențiind 78 de cazuri grave de evenimente adverse, pe baza datelor din programul național de supraveghere a drogurilor al agenției. Potrivit raportului, 14 copii, inclusiv cei cu autism, muriseră - 5 dintre ei prin sinucidere. Eticheta medicamentului avertizează că aripiprazolul este asociat cu „gânduri și comportamente suicidare”, însă raportul FDA a concluzionat că aripiprazolul nu ar putea fi legat direct de niciunul dintre decese.

Raportul a concluzionat, de asemenea, că nu au fost justificate noi avertismente de siguranță. În jumătate din cazurile non-fatale, medicamentul a încetat să fie eficient. Pentru cealaltă jumătate, raportul spunea că „nu existau modele sau tendințe clare pentru un nou semnal de siguranță”.

Cu toate acestea, concluziile comitetului după examinarea raportului au fost mai puțin liniștitoare. Membrii și-au exprimat îngrijorarea cu privire la creșterea în greutate asociată cu aripiprazolul și la alte reacții adverse care pot fi legate de creșterea în greutate, cum ar fi accidentul vascular cerebral și problemele cardiace, care nu apar nici pe eticheta medicamentului pentru utilizare la copii. Datele de supraveghere ale FDA, de exemplu, includeau cinci cazuri de accident vascular cerebral. Un băiat de 10 ani a dezvoltat stenoza arterei coronare, o afecțiune observată în mod normal la adulți.

„Înțeleg că copilul a suferit de boli cardiace congenitale care stau la baza, dar bolile cardiace congenitale la vârsta de 10 ani nu provoacă stenoză a arterei coronare sau cardiomiopatie ischemică. Pentru mine, asta a fost, într-adevăr? ” membru al comitetului și medicul pediatru Christy Turer a declarat în timpul unei întâlniri la Rockville, Maryland, în 2017, conform procesului verbal al ședinței.

Când sunteți în clinică, aveți oameni cu probleme reale. Nu poți să ridici mâinile în sus și să spui „Du-te acasă”.

Turer a susținut că problemele cardiace, accidentele vasculare cerebrale și problemele metabolice sunt toate „noi evenimente de siguranță” demne de noi etichete de avertizare și studii suplimentare. Un alt membru a fost de acord cu ea, dar restul de 12 nu au fost de acord. Turer a solicitat ca FDA să își urmeze îngrijorările cu privire la efectele secundare cardiovasculare, dar spune că nu a mai auzit niciodată de la oficialii agenției. „[Nu sunt] ținuți să facă acest lucru sau să ne comunice dacă ne-au uitat”, spune ea.

Ca răspuns la întrebări cu privire la aceste preocupări, un purtător de cuvânt al FDA a declarat pentru Spectrum că agenția a decis să nu urmărească nicio anchetă cu privire la o asociere între aripiprazol și un risc crescut de probleme cardiovasculare la copii. "Nu am primit nicio informație de urmărire a cazurilor care furnizau informații suplimentare care sugerează că aripiprazolul a cauzat evenimentele", a spus purtătorul de cuvânt.

În ciuda acestor îngrijorări, unii medici spun că aripiprazolul ca opțiune este mai bine decât nimic - cel puțin până când cercetările nu sugerează altceva. „Când sunteți în clinică, aveți oameni cu probleme reale”, spune Londra. „Nu poți să ridici mâinile în sus și să spui:„ Du-te acasă, nu am nimic de făcut pentru tine, deoarece studiile nu funcționează ”.”

Amber Lesovoy, totuși, are o perspectivă diferită: spune că a nu face nimic nu ar fi fost mai bun decât utilizarea aripiprazolului. Încă dă vina pe drog pentru „suferința inutilă” a lui Jaymes.

Jaymes are acum 16 ani. A continuat să se îngrașe și a devenit din ce în ce mai violent. Familia sa l-a mutat într-o casă de grup la aproximativ o oră distanță de casa lor. Dar acționează când se află acasă - în urmă cu aproximativ un an, de exemplu, s-a enervat și a încercat să-și înghită aparatul auditiv. Totuși, este cea mai sigură opțiune pentru Jaymes și restul familiei, spune Lesovoy.

„Medicația este un rău necesar pentru Jaymes și înțeleg asta”, spune ea. „Dar chiar regret anumite, iar Abilify este unul dintre cele pe care le regret cu adevărat”.

Acest articol a fost publicat inițial pe 19 februarie pe Spectrum, site-ul principal pentru știrile privind cercetarea autismului.