Anna Picca

1 Departamentul de Geriatrie, Neuroștiințe și Ortopedie, Universitatea Catolică a Școlii de Medicină Sacred Heart, Roma

Vito Pesce

2 Departamentul de Biosciences, Biotehnologii și Biofarmaceutice, Universitatea din Bari, Bari, Italia

Angela Maria Serena Lezza

2 Departamentul de Biosciences, Biotehnologii și Biofarmaceutice, Universitatea din Bari, Bari, Italia

Abstract

Complexitatea îmbătrânirii este greu de surprins. Cu toate acestea, în afară de caracteristicile sale specifice țesuturilor, un declin progresiv structural și funcțional al întregului organism care duce la moarte, adesea precedat de o fază de morbiditate cronică, caracterizează procesul comun de îmbătrânire. Prin urmare, obiectivul cercetării oamenilor de știință din domeniu sa mutat de la căutarea unor strategii capabile să extindă longevitatea la cele care asigură îmbătrânirea sănătoasă asociată cu o durată de viață mai lungă, denumită „sănătate”. Procesul de îmbătrânire este plastic și poate fi reglat prin mai multe mecanisme, inclusiv intervenții dietetice și genetice. Până în prezent, cea mai robustă abordare, eficientă în evitarea markerilor celulari ai îmbătrânirii, este restricția calorică (CR). Aici, după o prezentare preliminară a dezbaterii majore generate de CR, am prezentat în mod concis rezultatele recente ale tratamentului CR la oameni. De asemenea, am furnizat o actualizare a mecanismelor moleculare implicate de CR și a efectelor asupra unora dintre markerii celulari asociați vârstei. Am examinat în cele din urmă o serie de mimetice CR testate și am încheiat cu o evaluare a aplicațiilor viitoare ale unei astfel de abordări dietetice.

Introducere

Procesul natural și multifactorial de îmbătrânire afectează toate organismele. Deși prezintă trăsături specifice țesuturilor, trăsătura unui declin structural și funcțional progresiv odată cu înaintarea în vârstă, care duce în cele din urmă la deces, este unanim împărtășită. Deseori experiențele de-a lungul vieții persoanelor în vârstă le fac un rezervor neprețuit de înțelepciune pentru tinerii tineri. Cu toate acestea, corelațiile negative ale îmbătrânirii (de exemplu, declinul fizic și cognitiv) fac astfel de persoane în vârstă progresiv mai puțin independente în ceea ce privește auto-susținerea și mai nevoiași de sprijin din partea societății.

„Cenușierea” constantă a țărilor occidentale a dus deja la o povară socială economică grea, deoarece prelungirea duratei de viață atinsă în ultimele decenii a fost adesea însoțită de cronicitatea bolilor legate de vârstă. Acest lucru a indicat necesitatea reformulării obiectivului de longevitate extinsă cu cel al îmbătrânirii sănătoase asociate cu o durată de viață mai lungă, denumită „durată de sănătate.” 1 O mulțime de cercetări au demonstrat că îmbătrânirea nu are o cauză unică, în timp ce mecanismele multiple reglează întregul proces de îmbătrânire.2 Datorită muncii de pionierat efectuate asupra modelului Caenorhabditis elegans de Kenyon și colab., a devenit clar că procesul de îmbătrânire este plastic și poate fi accelerat sau atenuat de o serie de intervenții dietetice și genetice. modalitatea de a căuta intervenții asupra stilului de viață care vizează promovarea îmbătrânirii sănătoase prin prevenirea sau întârzierea disfuncțiilor asociate vârstei.

Potrivit mai multor autori, 2,4-6 o abordare reușită a îmbătrânirii sănătoase ar trebui să poată contracara următorii nouă markeri celulari ai îmbătrânirii: 1) eroziune telomerică, 2) alterări epigenetice, 3) epuizare a celulelor stem, 4) senescență celulară, 5) disfuncție mitocondrială, 6) instabilitate genomică, 7) dezechilibru proteostazic, 8) afectare a detectării nutrienților și 9) comunicare intercelulară anormală. Până în prezent, cea mai robustă intervenție eficientă în evitarea markerilor celulari menționați anterior pentru îmbătrânire este restricția de calorii (CR) care implică administrarea unei diete bine echilibrate, cu nutrienți, care reduce aportul de calorii cu 20% –40% fără malnutriție. 7 CR are un efect dramatic (de două până la trei ori) în extinderea duratei de viață mediană și maximă la rozătoare și previne sau întârzie apariția diferitelor boli legate de vârstă, cum ar fi obezitatea, diabetul de tip 2, neurodegenerarea, cardiomiopatia și cancerul .8

Aici, după o prezentare preliminară a dezbaterii majore generate de CR, am prezentat în mod concis rezultatele recente ale tratamentului CR la oameni. De asemenea, am furnizat o actualizare a mecanismelor moleculare implicate de CR și a efectelor asupra unora dintre markerii celulari asociați vârstei. Am examinat în cele din urmă o serie de mimetice CR testate și am încheiat cu o evaluare a aplicațiilor viitoare ale unei astfel de abordări dietetice.

CR: problema cauzei reale

Rezultatele tratamentului CR la om

Rezultatele a trei studii pe termen lung în desfășurare pe primate indică o creștere a duratei de sănătate la animalele tratate cu CR.33-36 Influențele mediate de CR asupra prevenirii bolii și longevității nu au fost încă clarificate, dar consecințele benefice ale RC asupra metabolismului și adaptările au fost deja analizate pe larg. Cea mai aprofundată și extinsă analiză a rezultatelor obținute din diferite tipuri de regimuri de CR aplicate oamenilor este analiza recentă de Most și colab.8

Intervenții CR pe termen scurt la om

Intervenții CR pe termen lung la oameni

În prezent, doar colectarea de date înregistrate de la membrii Societății de restricție a caloriilor, care și-au impus un regim de CR severă cu o nutriție optimă (CRON), crezând că își extinde în acest fel durata de viață sănătoasă, oferă dovezi directe că CR poate afecta procesul de îmbătrânire la om. Acești bărbați și femei foarte slabi (indicele de masă corporală 19,7 ± 1,8 kg/m 2) și-au restricționat în mod voluntar aportul caloric (1.800 kcal/zi) timp de 15 ani în medie și au consumat

CR: efecte și mecanisme

CR are efecte pleiotrope și, prin îmbunătățirea căilor metabolice multiple, generează beneficii pentru întregul organism. În special, unele indicații care rezultă dintr-o investigație amănunțită a acțiunii de contracarare a CR, cu privire la markerii celulari menționați de îmbătrânire, vor fi descrise concis în prezentul paragraf, în timp ce o discuție mai detaliată a mecanismelor specifice implicate va fi dezvoltată în următoarele paragrafe.

Instabilitate genomică și alterări epigenetice

Scurtarea telomerilor și nivelurile ridicate de deteriorare a ADN-ului (atât la nivel nuclear, cât și la nivelul mitocondrial), inclusiv mutații, pauze ADN și rearanjări cromozomiale, sunt modificări tipice legate de vârstă. Odată cu îmbătrânirea, capacitatea de reparare a ADN-ului scade provocând instabilitatea genomului.57 CR are un efect pozitiv asupra reparării ADN-ului și a mașinilor de telomeri, promovând astfel stabilitatea genomică și longevitatea sănătoasă.58 Cu toate acestea, genomul nu este unic în modelarea homeostaziei celulare, a sănătății și a îmbătrânirii., deoarece „epigenetica” a dezvăluit mecanisme care ajustează expresia genelor și afectează direct boala/fenotipurile, fără a schimba secvențele ADN. Semnele epigenetice pot fi adăugate/îndepărtate pe histone sau ADN-ul în sine, modulând remodelarea cromatinei și expresia genelor în funcție de diferite semnale de mediu.59 Există unele căi celulare care sunt capabile să simtă nutrienții și/sau nivelurile de energie și, de asemenea, să influențeze procese precum epigenomul remodelarea, expresia genelor, activitatea proteinelor și integritatea organelor.2 Astfel de căi sunt profund implicate în modularea îmbătrânirii și a bolilor legate de vârstă și în medierea efectelor benefice ale CR, promovând echilibrul proteostazei, stabilitatea genomului și supraviețuirea celulelor stem. 60 Cu toate acestea, toate CR mecanismele nu au fost încă clarificate.

Dezechilibru proteostatic

Un alt semn al îmbătrânirii celulare este legat de rolul funcțional crucial îndeplinit de proteinele din interiorul celulelor, unde aceste molecule integrează toate căile fiziologice. Prin urmare, stabilitatea proteinelor (proteostaza) indică protecția structurii și funcției proteinelor, împotriva factorilor de stres mediului și intern, acționați de celulă. Vulnerabilitatea în proteostază se corelează cu modificările legate de vârstă și ratele de longevitate în rândul speciilor.61 O rețea complexă de proteostază, care include sinteza proteinelor, activitatea șaperonelor, autofagia, răspunsul proteic desfășurat și calea ubiquitin-proteazom, contracarează, în interiorul celulelor și mitocondriile, proteinele deplasarea greșită și desfășurarea, permițând astfel o rotație regulată a proteinelor.62 În mod eficient, CR apare asociat cu o creștere a chaperonelor relevante și a mediatorilor autofagici activi în controlul calității proteinelor și eliminarea proteinelor și organelor disfuncționale.

Disfuncție mitocondrială, leziuni oxidative și afectarea sensibilității nutrienților

dacă

Restricția calorică (CR) afectează diferite căi celulare și induce răspunsuri ale întregului organism, ducând la un metabolism mai eficient, la o protecție mai mare împotriva deteriorării celulare și la activarea mecanismelor de remodelare, unde metabolismul mai puțin eficient și căile sintetice sunt blocate. CR inhibă procesele implicate în proliferarea celulară și glicoliză prin blocarea căilor dependente de receptor IGF-1 și a activităților dependente de TOR. CR exercită un efect antiinflamator prin inhibarea activității factorului nuclear-kB (NF-kB). CR scade, de asemenea, producția de ROS și crește biogeneza mitocondrială prin diferite căi (AMPK, sirtuine și eNOS) ducând la o fiziologie mitocondrială îmbunătățită. Activarea indusă de CR a FoxO-urilor implică reluarea autofagiei și mitofagiei și expresia crescută a antioxidanților. CR evocă, de asemenea, activarea factorului nuclear (eritroid-derivat 2) -com 2 (Nrf2) care mărește expresia enzimelor antioxidante mitocondriale și celulare. Oricare dintre aceste procese participă la creșterea legată de CR în îmbunătățirea duratei de sănătate și a longevității.

Abrevieri: IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; TOR, țintă a rapamicinei; AMPK, kinază dependentă de AMP; FoxOs, proteine ​​din cutia furcii; eNOS, oxid de azot endotelial sintază; ROS, specii reactive de oxigen.

Managementul speciilor reactive de oxigen (ROS), peroxidarea lipidelor și condiția mitocondrială

CR: contribuția geneticii și epigeneticii longevității

Sirtuins

Căile IGF/TOR/FoxO și APMK

Markeri moleculari ai îmbătrânirii implicați în efectele pleiotropice ale restricției calorice. Mai mulți markeri care caracterizează celulele în vârstă sunt indicați de moleculele sau funcțiile afectate. În nucleu, îmbătrânirea implică următoarele: eroziunea telomerilor, instabilitatea genomică și modificările epigenetice (indicate prin metilarea [m] histonelor H [Hm] și ADN [DNAm] sau acetilarea [ac] a histonelor [Hac]) cu implicarea sirtuine și alte enzime modificatoare. În mitocondrii, disfuncția mitocondrială legată de vârstă duce la reducerea producției de ATP și la creșterea prezenței ROS. În citoplasmă, dezechilibrul proteostazic dependent de vârstă determină o rotație anormală a proteinelor cu consecințe funcționale. În citoplasmă, îmbătrânirea afectează și alte căi (de exemplu, mTOR, IIS, AMPK, sirtuine, FoxOs) cu efecte duale și anume asupra metabolismului, precum și asupra remodelării cromatinei și reglării expresiei genelor, provocând o detecție a nutrienților/detectării energiei care duce la modificări, datorate și interrelațiilor reciproce.

Abrevieri: SIRT, sirtuin; FoxOs, proteine ​​din cutia furcii; ATP, adenozin trifosfat; ROS, specii reactive de oxigen; AMPK, proteina kinază activată cu AMP; Semnalizarea IIS, insulină/factor de creștere asemănător insulinei; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere.

Inflamație și CR

Îmbătrânirea este, de asemenea, caracterizată de o afecțiune a inflamației relevante, demonstrată de creșterea asociată vârstei a mai multor factori proinflamatori, inclusiv TNF-α, interferon-γ, IL-1β și IL-18.141-143. În plus, inducerea unei astfel de inflamații cronice în timpul îmbătrânirii poate fi favorizat de creșterea stresului oxidativ legată de vârstă care pare, de asemenea, să crească incidența bolilor legate de vârstă.144.145 O altă caracteristică a îmbătrânirii cu consecințe patologice este producția crescută de tipare moleculare asociate pericolului care, originate de daunele acumulate odată cu vârsta, sunt recunoscuți de receptorii imuni și induc activarea inflammasomului, 146,147 ducând la inflamație cronică care însoțește adesea diferite boli asociate vârstei.148 O astfel de inflamație cronică asociată cu îmbătrânirea a fost identificată prin noua idee de „inflamare”. 149 Efectele CR-pozitive asupra inflamației au fost demonstrate prin reducerea inflamației și a rezistenței la insulină obținute la un șobolan model o f inflamație asociată vârstei150, precum și prin reglarea statutului redox GSH și expresia NF-κB, SIRT1, receptorilor activați cu proliferatorul peroxizomului și FoxOs.151

Mimetice CR

Aplicații viitoare

Mulțumiri

Această cercetare a fost susținută de granturi acordate AMSL (Universitatea din Bari-Progetti di Ateneo, 2012) și granturi acordate AMSL (Istituto Banco di Napoli-Fondazione, 2015). Mulțumim lui Flavio Fracasso, MS, pentru asistență la cifre.