deteriorarea

Structura estimată a buclelor de ADN nucleozomal, care se formează temporar în timpul transcrierii ADN-ului intact de cromatină care conține ARN polimeraza II (Pol II). În prezența unei rupturi de ADN monocatenar, structura buclei se schimbă probabil, împiedicând rotația ARN polimerazei de-a lungul helixului ADN (săgeată portocalie). [Nadezhda S. Gerasimova și colab.]

Deteriorarea ADN-ului apare adesea ca un produs secundar al funcțiilor metabolice celulare normale. Din fericire, celulele au dezvoltat mecanisme multiple pentru a elimina ADN-ul deteriorat extrem de eficient, deoarece căile de reparații aberante au fost puternic legate de diferite stări de boală, în special de cancer. O deteriorare specifică a ADN-ului care apare cel mai adesea este atunci când legătura fosfat de pe firul de ADN, care leagă două baze nucleotidice adiacente, se rupe - un proces pe care oamenii de știință îl numesc single stand break (SSB).

Acum, o echipă colaborativă de cercetători a descoperit un nou mecanism pe care celulele îl folosesc pentru a corecta SSB-urile în timpul transcrierii prin cromatină. Înțelegerea datelor din acest studiu este esențială, deoarece SSB-urile nereparate reprezintă o amenințare majoră pentru stabilitatea genomică și pot interfera drastic cu transcrierea, replicarea și repararea ADN-ului.

„În organismele superioare ADN-ul este legat de proteine ​​în complexe numite nucleozom. Fiecare aproximativ 200 de perechi de baze sunt organizate în nucleozomi, constând din opt proteine ​​histonice, care, la fel ca firul de pe bobină, înfășoară elice duble de ADN, care este înfășurat în două bucle supraînfășurate. O parte a suprafeței helixului ADN este ascunsă deoarece interacționează cu histonele. Întregul nostru genom este ambalat în acest fel, cu excepția zonelor din care se citesc în prezent informațiile ”, a explicat autorul principal Vasily Studitsky, dr., Șeful Laboratorului de reglementare a transcrierii și replicării de la Universitatea de Stat Lomonosov din Moscova.

Rezultatele acestui studiu au fost publicate recent în Science Advances printr-un articol intitulat „Structura cromatinei transcrise este un senzor de deteriorare a ADN-ului”.

Ambalarea densă a ADN-ului permite celulei să se potrivească cu întreaga moleculă, care este de câteva ori mai lungă decât lungimea celulei, în limitele sale membranare. Cu toate acestea, procesul de înfășurare și ambalare face extrem de dificil accesul mecanismelor de reparare a ADN-ului la firele deteriorate. Anchetatorii au fost interesați de modul în care celulele reușesc să repare acest ADN sechestrat, în special în timpul transcrierii.

Anchetatorii au observat in vitro, folosind o enzimă ARN polimerază împreună cu ADN ambalat în nucleozomi, că polimeraza a simțit SSB imediat după ce a transcris pe pauză, oprind progresia sa înainte - un semnal preluat de obicei de celulă care semnalizează deteriorarea ADN-ului elemente de răspuns care urmează să fie recrutate la locul standului polimerazei.

„Am arătat, încă nu în celulă, ci in vitro, că repararea rupturilor din celălalt lanț ADN, care este„ ascuns ”în nucleozom, este încă posibilă. Potrivit ipotezei noastre, apare datorită formării unor bucle speciale de ADN mic în nucleozom, deși în mod normal ADN-ul se rănește foarte strâns în jurul histonei „bobină” foarte strâns ”, a spus Dr. Studitsky. Buclele se formează atunci când ADN-ul este înfășurat înapoi pe nucleozom împreună cu polimeraza. ARN polimeraza poate „târâ” de-a lungul buclelor de ADN aproape la fel de bine ca și în regiunile de ADN fără histone, dar când se oprește în apropierea locurilor de rupere a ADN-ului, „panică”, declanșând cascada reacțiilor pentru a începe „reparațiile” ADN-ului.

Analiza rupturilor de ADN la diferite poziții pe firele in vitro a permis cercetătorilor să facă ipoteza că blocarea ARN polimerazei a fost cauzată de formarea buclei, care blochează mișcarea enzimei - un mecanism necaracterizat anterior pentru ADN nucleozomic.

„În ceea ce privește știința aplicată, descoperirea unui nou mecanism de reparație promite noi metode prospective de prevenire și tratament al bolilor. Am arătat că formarea buclelor, care opresc polimeraza, depinde de contactele sale cu histone. Dacă le faceți mai robuste, va crește eficiența formării buclelor și probabilitatea de reparare, ceea ce la rândul său va reduce riscul de boli. Dacă aceste contacte sunt destabilizate, atunci prin utilizarea unor metode speciale de administrare a medicamentului puteți programa moartea celulelor afectate ”, Dr. A concluzionat Studitsky.