Abstract

Context:

Ratele de anulare a ciclului de tehnologie de reproducere asistată (ART) sunt crescute la femeile supraponderale și obeze; cu toate acestea, motivele pentru acest lucru nu sunt complet clare. Luteinizarea prematură din cauza suprimării inadecvate a gonadotropinei endogene este o posibilitate pentru acest risc mai mare de anulare.

Obiectiv:

Obiectivul studiului a fost investigarea impactului obezității feminine asupra farmacocineticii cetrorelixului (antagonist al GnRH).

Proiecta:

Acesta a fost un studiu intervențional.

Setare:

Studiul a fost realizat la un centru universitar de cercetare clinică și translațională.

Participanți:

La studiu au participat în mod regulat femei obeze (n = 10) și cu greutate normală (n = 10).

Intervenții:

Un studiu frecvent de prelevare a probelor de sânge a fost efectuat după administrarea unui antagonist al GnRH, urmat de LH recombinant.

Principalele rezultate măsurate:

S-a măsurat farmacocinetica cetrorelixului la femeile obeze comparativ cu greutatea normală.

Rezultate:

Cinci dintre femeile obeze (50%) și nici una dintre femeile cu greutate normală nu au avut o revenire a LH (definită ca o creștere a> 50% a nivelului LH de la nadir) în perioada de observare de 14 ore după administrare. Grupul obez a avut un timp de înjumătățire distributivă semnificativ redus de cetrorelix comparativ cu grupul cu greutate normală (8,1 ± 1,6 vs 12,7 ± 6,2 ore, P = 0,02). Grupul obez a prezentat clearance crescut al cetrorelixului comparativ cu grupul cu greutate normală (25,8 ± 6,8 vs 20,1 ± 8,3 L/h, P = 0,058).

Concluzii:

Farmacocinetica modificată a cetrorelixului la femeile obeze poate duce la ovulație prematură în timpul ART, iar acesta ar putea fi unul dintre mecanismele care duc la anularea ciclului crescut la acest grup de femei. În conformitate cu cerințele mai mari de gonadotropină pentru femeile obeze care suferă ART, poate fi necesară administrarea pe bază de greutate a antagoniștilor GnRH.

Ratele de anulare a ciclului de tehnologie de reproducere asistată (ART) sunt crescute la femeile supraponderale și obeze (1); cu toate acestea, motivele pentru acest lucru nu sunt complet clare. Conform definițiilor utilizate de Societatea pentru Tehnologia Reproductivă Asistată (2), ciclurile pot fi anulate din cauza unui răspuns slab la gonadotropine exogene (1) sau la un răspuns excesiv la gonadotropină (2). Eșecul obținerii embrionilor viabili din cauza randamentului scăzut al ovocitelor sau eșecului dezvoltării embrionilor poate duce, de asemenea, la anularea ciclului (3, 4). Suprimarea inadecvată a gonadotropinelor endogene poate duce la ovulație prematură și poate duce, de asemenea, la anularea ciclului (2). Deși creșterea prematură a LH și ovulația au fost descrise ca fiind un motiv pentru un randament scăzut al ovocitelor în timpul stimulării ovariene pentru ciclurile ART antagoniste GnRH (5), nu s-a făcut nicio încercare de investigare a mecanismelor implicate în aceste răspunsuri.

Deși răspunsul slab la gonadotropinele exogene este cel mai frecvent motiv pentru anularea ciclului ART la femeile supraponderale și obeze (1), o parte semnificativă a ciclurilor anulate din acest grup sunt inexplicabile. Într-un studiu efectuat pe 1239 de femei supuse fertilizării in vitro (FIV), inclusiv 79 care erau obeze morbid, s-a observat că femeile obeze morbid au o rată de anulare mai mare decât femeile cu greutate normală, în unele cazuri din cauza unui răspuns slab la stimularea exogenă a gonadotropinei (6). Cu toate acestea, atunci când o parte din aceste femei a suferit un ciclu ulterior la o doză inițială mai mare de gonadotropină, ratele de anulare au rămas ridicate (6). Într-un alt studiu realizat pe 3457 de cicluri de FIV, femeile cu un indice de masă corporală (IMC) mai mare de 30 kg/m2 au avut o rată de anulare de 3 ori mai mare decât femeile cu un IMC normal (7). Dintre aceste cicluri anulate, o treime avea un motiv nespecificat pentru anulare (7).

Deși femeile obeze care suferă ART necesită doze mai mari de gonadotropine decât femeile cu greutate normală (1, 3, 8), nu există recomandări publicate pentru dozarea pe bază de greutate a antagoniștilor GnRH, utilizate pentru a preveni ovulația prematură (9).

Cetrorelix este un antagonist al GnRH utilizat pentru a preveni creșterea prematură a LH și ovulația în timpul ART (10) și este disponibil în două scheme de dozare: 0,25 mg pe zi sau 3 mg, cu o durată de 4 zile (revizuit în Referința 11). În comparație cu protocoalele ART care utilizează agoniști GnRH, utilizarea antagoniștilor GnRH pentru a preveni ovulația prematură în ART are ca rezultat rate globale de sarcină echivalente și un risc semnificativ mai scăzut de sindrom de hiperstimulare ovariană (9). Scopul acestei analize a fost de a investiga dacă obezitatea feminină a modificat farmacocinetica cetrorelixului într-un mod care ar putea pune femeile obeze în pericol de ovulație prematură.

Materiale și metode

Participanți

Femeile obeze (n = 10) și cele cu greutate normală (n = 10) au fost recrutate în mod regulat din comunitate prin reclame la nivel de campus. Criteriile de incluziune au fost următoarele: 1) vârsta de 18-40 de ani la momentul studiului; 2) suspendare (≥30 kg/m 2) sau IMC normal (18-25 kg/m 2); 3) istoricul menstruației regulate la fiecare 25-40 de zile; și 4) prolactină normală de bază, TSH și hemoleucogramă. Participanții au fost excluși dacă au avut o boală cronică sau au utilizat medicamente despre care se știe că afectează hormonii de reproducere, au folosit steroizi sexuali exogeni în ultimele 3 luni, au exercitat mai mult de 4 ore pe săptămână sau au încercat să fie însărcinată. Toți participanții au efectuat o examinare fizică de bază de către personalul de studiu și au fost supuși tuturor analizelor de sânge la Centrul de cercetare clinică și translațională al Institutului de Științe Clinice și Translaționale al Universității din Colorado.

Studiul a fost aprobat de Comitetul de evaluare instituțională din Colorado și s-a obținut consimțământul informat semnat de la fiecare participant înainte de participare.

Protocol

Participanții au fost supuși unui studiu frecvent de eșantionare a sângelui în faza luteală, investigând dinamica fazei luteale LH și FSH, raportată separat (12). Studiul frecvent de prelevare a probelor de sânge a fost programat la 6-10 zile după ce un set de LH urinar disponibil în comerț a indicat că o creștere ovulatorie de LH era pe cale să apară. Prezența unui corp galben a fost confirmată la toți participanții prin ultrasunete în ziua studiului lor frecvent de eșantionare.

Această analiză se concentrează asupra următoarelor: antagonistul GnRH (cetrorelix 3 mg sc, Cetrotide; EMD Serono) a fost administrat la miezul nopții, iar participanții au dormit neperturbați în Centrul de cercetare clinică și translațională internat al Universității din Colorado, Institutul de Științe Clinice și Translaționale al Universității din Colorado . La 8:00 dimineața următoare, a fost început un studiu frecvent de 6 ore de prelevare a sângelui (extragere de sânge la fiecare 10 minute). Administrarea intravenoasă a unei doze fiziologice de LH recombinant (lutropin-α 12,5 UI, Luveris; EMD Serono) a fost dată după prima extragere de sânge a dimineții. LH recombinant a fost dat pentru a evalua farmacocinetica LH exogenă la femeile ovulatoare obeze comparativ cu greutatea normală și este raportată separat (12).

Analize

Cetrorelix a fost măsurat în probe de ser la 8, 10 și 14 ore după administrare utilizând spectrometrie de masă HPLC-tandem (Applied Biosystems by Prolytic GmbH). Coeficientul de variație intra-test (CV) a variat de la 1,59% la 3,21%, iar CV-ul dintre teste a variat de la 1,94% la 3,94%. Limita de detecție a testului este de 0,065 ng/ml.

LH a fost măsurată cu un test imunofluorometric (DELFIA; PerkinElmer) care a fost utilizat anterior în laboratorul autorilor (13). CV-ul intra-test LH a variat de la 2,86% la 4,05%, iar CV-ul inter-test a variat de la 2,62% la 4,68%.

Analiza datelor

Calculul variabilelor farmacocinetice a fost efectuat prin analize necompartimentale cu Phoenix WinNonlin (Pharsight Corp; versiunea 6.2.1). Grupurile au fost comparate utilizând teste t sau teste Mann-Whitney, după caz, utilizând software-ul SAS (versiunea 9.2 × 64 platformă). Rezultatele analizei statistice sunt raportate ca medie ± SD dacă s-a utilizat un test t și ca mediană (25 percentilă, 75 percentilă) dacă s-a folosit un test Mann-Whitney. P Tabelul 1. Prin design, femeile obeze au avut un IMC semnificativ mai mare decât femeile cu greutate normală (Tabelul 1). Grupurile nu au diferit în ceea ce privește rasa și etnia, majoritatea participanților fiind caucazieni și non-hispanici (Tabelul 1). Femeile obeze erau semnificativ mai în vârstă decât femeile cu greutate normală (Tabelul 1). Parametrii rezervei ovariene (FSH, hormonul anti-mullerian și numărul foliculilor antrali) nu au diferit între grupuri (Tabelul 1). Intervalul ciclului menstrual a fost similar între grupuri (grup obez 31,6 ± 4,2 față de grupul normal de greutate 29,6 ± 3,4 d, P = 0,4).

tabelul 1.

Obezi (n = 10) Greutate normală (n = 10) Valoare P.
Vârsta, y32,5 ± 4,7 a 27,3 ± 2,6.006
Rasă .08
caucazian4 (40) b 9 (90)
Afro-american3 (30)0 (0)
Altele/neraportate3 (30)1 (10)
Etnie 1.0
Hispanic1 (10)2 (20)
Non-hispanici9 (90)8 (80)
IMC, kg/m 2 34,3 (31,8, 38,9) c 22,3 (21,1, 22,8) a Media ± SD.

Valorile medii compozite ale LH pentru fiecare grup sunt observate în Figura 1. Cinci dintre femeile obeze (50%) au avut o revenire a LH (definită ca o creștere a> 50% a nivelului LH de la nadir) în perioada de observare de 14 ore după administrarea dozei, cu un interval procentual de 68% –498%. Niciuna dintre femeile cu greutate normală nu a avut o revenire în LH. Femeile obeze cu rebot LH au fost comparate cu femeile obeze fără rebot LH și nu au fost identificate diferențe în ceea ce privește vârsta, IMC, circumferința taliei și șoldului, hormonul anti-müllerian sau grăsimea viscerală.

evadării

Valori medii compuse ale LH după suprimarea cu antagonistul GnRH și administrarea LH recombinantă (rLH) în grupurile cu greutate normală (gri) și obeze (negru).

Grupul obez a avut un timp de înjumătățire distributivă semnificativ redus al cetrorelixului comparativ cu grupul cu greutate normală (8,1 ± 1,6 vs 12,7 ± 6,2 h, P = 0,02) (Figura 2 A). Este important de reținut că timpul de înjumătățire plasmatică prezentat aici nu reprezintă timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al cetrorelix, deoarece datele disponibile pentru calcul au fost limitate și nu s-au extins peste 14 ore. Grupul obez a prezentat un clearance crescut al cetrorelixului (deși nu este semnificativ) în comparație cu grupul cu greutate normală (25,8 ± 6,8 vs 20,1 ± 8,3 L/h, P = 0,058) (Figura 2 B). Grupurile nu au diferit în ceea ce privește aria de sub curbă (ASC) (obezi: 69,4 ± 19,6, greutate normală: 70,9 ± 15,2 h/ng · mL, P = .8) (Figura 2 C) sau volumul de distribuție (obez: 297,6 ± 71,5, greutate normală: 318,2 ± 77,7 L, P = .5). Nu s-au observat diferențe între femeile obeze cu rebot LH comparativ cu femeile obeze fără rebot LH la compararea timpului de înjumătățire distribuțională al cetrorelix (revenire 7,6 ± 1,4 vs fără revenire 8,7 ± 1,9 h, P = 0,09) sau clearance-ul cetrorelix (revenire 27,8 ± 6,4 vs fără revenire 20,1 ± 9,7 L/h, P = .2). Vârsta nu a fost o covariabilă semnificativă pentru timpul de înjumătățire, clearance-ul sau volumul de distribuție.

Parametrii farmacocinetici Cetrorelix la pacienții cu greutate normală și obezi. A, graficul Whisker care arată valorile individuale de înjumătățire pentru fiecare participant din grupele cu greutate normală (stânga) și obeze (dreapta). Timpul de înjumătățire al cetrorelixului este semnificativ redus în grupul obez comparativ cu grupul cu greutate normală (P = .02). B, grafic Whisker care arată valorile individuale ale clearance-ului pentru fiecare participant din grupele cu greutate normală (stânga) și obeze (dreapta). Clearance-ul cetrorelix este crescut în grupul obez comparativ cu grupul cu greutate normală (P = .058). C, graficul Whisker care arată valorile AUC individuale pentru fiecare participant din grupele cu greutate normală (stânga) și obeze (dreapta). ASC pentru cetrorelix nu diferă semnificativ între grupul obez și grupul cu greutate normală (P = .43). Cl_F_Obs, Clearance.

Au existat corelații semnificative între IMC, clearance-ul cetrorelixului și timpul de înjumătățire (Tabelul 2). Nu a existat o corelație semnificativă între IMC și volumul de distribuție (Tabelul 2).

masa 2.

Corelația dintre IMC și clearance-ul antagonistului GnRH, timpul de înjumătățire al antagonistului GnRH și volumul de distribuție al antagonistului GnRH

IMC, kg/m 2 Clearance, L/hJumătate-viață, h Volum de distribuție, L
R0,43−0,44−0.12
Valoarea P.03.03.3

Discuţie

Femeile obeze au un timp de înjumătățire distributivă scăzut semnificativ și un clearance crescut al cetrorelixului în comparație cu femeile cu greutate normală. Aproape jumătate dintre femeile obeze pe care le-am studiat au avut o recuperare prematură a LH după suprimarea antagonistului GnRH, la mai puțin de 14 ore după administrarea cetrorelixului. Acest lucru este remarcabil prin faptul că este de așteptat ca o singură doză sc de 3 mg de cetrorelix să suprime LH timp de 96 de ore (14). Studiul de fază 1 pentru cetrorelix a ilustrat că nivelurile de LH revin la valoarea inițială după o mediană de 100 de ore (4,2 d) cu un interval de 39-401 ore (15). Farmacocinetica modificată a antagonistului GnRH pe care am observat-o la femeile obeze poate ajuta la explicarea ratei crescute de anulare a ART.

Studiul de fază 1 a inclus 48 de femei sănătoase în premenopauză care au primit cetrorelix în ziua a 8-a a ciclului, cu 12 participanți care au primit o doză de 3 mg (15). Analiza nu este împărțită în funcție de greutate, dar greutatea medie pentru întreaga populație studiată a fost de 66,1 kg (145 lb) (15). Folosind înălțimea medie a femeilor în Statele Unite de 1,62 m (16), IMC mediu în populația din faza 1 a fost de 25 kg/m 2. În ciuda duratei așteptate de 96 de ore a supresiei LH (15), studiul nostru a constatat că jumătate dintre participanții obezi au avut o recuperare prematură a LH după suprimarea antagonistului GnRH la mai puțin de 14 ore după administrarea dozei de cetrorelix. Această scăpare prematură de suprimare la un subgrup de femei obeze este o descoperire nouă și ridică îngrijorarea cu privire la faptul că unele femei obeze ar putea avea nevoie de administrarea pe bază de greutate a antagoniștilor GnRH pentru a preveni ovulația prematură. Dozarea pe bază de greutate este necesară pentru o varietate de medicamente (17), inclusiv unele utilizate în ART.

Rezultatele acestui studiu pot fi extrem de relevante pentru protocoalele ART, deoarece femeile obeze au avut o creștere semnificativă a clearance-ului certrorelix în comparație cu femeile cu greutate normală, rezultând o recuperare prematură a LH după suprimarea antagonistului GnRH la mai puțin de 14 ore după administrare. Acest lucru este important din punct de vedere clinic deoarece antagoniștii GnRH (inclusiv cetrorelix) sunt utilizați în mod obișnuit în protocoalele ART, iar ipotezele cu privire la durata eficacității unei doze unice de cetrorelix pot fi supraestimate pentru femeile obeze. Mai mult de o treime dintre femeile în vârstă de reproducere din Statele Unite sunt obeze (19), iar femeile supraponderale și obeze reprezintă un procent mare dintre cele care suferă ART (1). Farmacocinetica modificată a cetrorelixului la femeile obeze poate duce la ovulație prematură și acesta ar putea fi unul dintre mecanismele care duc la anularea ciclului crescut la acest grup de femei. În conformitate cu cerințele mai mari de gonadotropină pentru femeile obeze care suferă ART, poate fi necesară administrarea pe bază de greutate a antagoniștilor GnRH.

Mulțumiri

Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.