Abstract

fundal

Fenilcetonuria (PKU) este asociată cu epuizarea dopaminergică a cortexului prefrontal dorsolateral și anomalii ale mielinizării. Ambele mecanisme pot duce la deficite în funcționarea cognitivă. Studiile privind rezultatul cognitiv la copii tratați cu PKU într-un stadiu incipient au sugerat că există beneficii în a rămâne pe dietă până la adolescență.

dietetice

Pentru a evalua natura și amploarea oricăror deficite cognitive la adulții tratați într-un stadiu incipient cu PKU care și-au întrerupt dieta în adolescență.

Metodă

25 de pacienți (cu vârste cuprinse între 18 și 38 de ani) care au fost diagnosticați precoce și care și-au întrerupt dieta în adolescență au fost comparați cu 25 de adulți (cu vârsta cuprinsă între 18 și 38 de ani) cu PKU în regim alimentar continuu și cu un grup de control sănătos (n = 45).

Rezultate

Grupurile au diferit semnificativ în ceea ce privește acuratețea (p = 0,007) și viteza (p = 0,001) de performanță pe o sarcină de memorie de lucru n - spate și viteza de performanță (p = 0,001) pe o sarcină de inhibare a flancului, dar nu și asupra preciziei flancului, sarcini de învățare alternativă a obiectelor sau de judecată perceptivă (toate p> 0,05). Grupul în afara dietei a evoluat semnificativ sub grupul din dietă la precizia n-spate (p = 0,007) și viteza flancului (p = 0,05) și semnificativ sub grupul de control la viteza n-spate (p = 0,002) și flancul viteza (p = 0,001).

Concluzie

Rezultatele sugerează că, deși întreruperea dietei în adolescență pare dezavantajoasă în comparație cu menținerea unei diete continue, orice deficit este relativ subtil.

Fenilcetonuria (PKU) este cauzată de deficiența de fenilalanină hidroxilază, care transformă fenilalanina (Phe) în precursorul dopaminei tirozină. Fără tratament, PKU are ca rezultat în general învățarea severă și tulburări de comportament. 1 Depistarea precoce și tratamentul dietetic eficient au rezultate considerabil îmbunătățite, 2 astfel încât copiii tratați devreme se pot aștepta acum să ducă o viață relativ normală, deși scorurile IQ medii pentru copiii cu PKU din Marea Britanie s-au dovedit a fi sub media populației. Au fost raportate relații între IQ și factori precum inițierea tratamentului, durata și severitatea expunerii la Phe în copilăria timpurie. 3, 4 O minoritate de adulți cu PKU a prezentat o morbiditate psihosocială crescută, 5 și acest lucru a fost legat de o performanță mai slabă în ceea ce privește măsurile de funcționare intelectuală și executivă.

Au fost propuse două ipoteze principale cu privire la posibilele mecanisme care duc la afectarea cognitivă în PKU - și anume, procesarea lentă a informațiilor rezultată din mielinizarea deficitară a substanței albe și deficitele executive selective asociate cu disfuncția cortexului prefrontal (PFC) care rezultă din anomaliile neurotransmițătorului. Ambele anomalii ale substanței albe și disfuncția PFC pot apărea împreună în PKU. 6 Anomaliile mielinizării au fost legate de PKU, 2, 6 în special în substanța albă posterioară și periventriculară. De asemenea, au fost identificate anomalii ale neurotransmițătorului. Deficitul de tirozină poate duce la deficit de dopamină; și creșterea Phe împiedică transportul altor aminoacizi în creier. Într-adevăr, neuronii dopaminergici din zona tegmentală ventrală care se proiectează către PFC pot fi epuizați diferențial prin acest proces. 7, 8 Se crede că lobii frontali, în special PFC, sunt esențiali pentru funcțiile executive, care ne controlează capacitatea de a răspunde adaptativ la mediu prin orchestrarea proceselor cognitive necesare pentru atingerea obiectivelor specifice. 9 Dopamina joacă un rol central în funcțiile legate de PFC lateral. 10 Acestea includ memoria de lucru, controlul atențional și inhibarea răspunsurilor obișnuite.

Dovezile disponibile pentru copiii cu PKU nu diferențiază clar aceste două ipoteze. Studiile au variat considerabil în ceea ce privește metodele, făcând comparațiile dificile. White și colab. 6 au descris viteza redusă de procesare la copiii tratați precoce cu PKU și au legat acest lucru de anomaliile substanței albe. Mai multe studii au examinat ipoteza deficitului executiv folosind măsuri care implică memoria de lucru, atenție susținută sau inhibare. Unii au raportat disfuncție executivă în ciuda unui IQ normal, chiar și cu tratament dietetic continuu. 6, 8, 11, 12, 13, 14 Alte studii nu au reușit să găsească deficite. 15, 16, 17, 18 Welsh 19 au observat că nu este clar dacă afectarea executivă a continuat până la vârsta adultă sau pur și simplu a arătat un decalaj de dezvoltare care a dispărut în cele din urmă cu tratamentul continuu.

Metode

Aprobarea etică a fost obținută de la comitetul de etică UCL.

Grupul PKU în afara dietei

Toți cei cu PKU care participă la Clinica Metabolică de la Spitalul Național de Neurologie și Neurochirurgie, Londra, Marea Britanie, au fost supuși screening-ului pentru a-i identifica pe cei diagnosticați și au început o dietă scăzută de Phe în decurs de o lună, rămânând dieta cel puțin 10 ani și întrerupând dieta timp de cel puțin 5 ani după aceea. Restul dietei a fost definit ca continuarea restricționării aportului de proteine ​​naturale și administrarea suplimentelor de aminoacizi, vitamine și minerale. Întreruperea dietei presupunea oprirea suplimentelor și creșterea aportului natural de proteine. Criteriile de excludere includeau diagnosticarea unei tulburări neurologice, a unei boli psihiatrice sau a lipsei de fluență în limba engleză. În total, 25 de participanți au îndeplinit criteriile de selecție (17 bărbați, 8 femei; interval de vârstă 18-38 ani). Douăzeci și trei de subiecți au avut PKU clasic (Phe în afara dietei> 1200 μmol/l) și doi au avut PKU atipic (Phe în afara dietei 600-1994 μmol/l).

Grupul PKU pe dietă

Grupul în afara dietei a fost comparat cu 25 de pacienți (13 bărbați și 12 femei; vârsta cuprinsă între 19 și 35 de ani) cu PKU care au început regimul alimentar în decurs de o lună și au rămas în continuă dietă. Acestea au fost raportate anterior. 23 Douăzeci și patru de subiecți au avut PKU clasic și unul atipic.

Grupul de control

Comparația a fost făcută cu un grup de 45 de controale (26 bărbați și 19 femei; interval de vârstă 20-47 ani), format din 25 de persoane recrutate anterior 23 și 20 de recruți noi.

Măsuri clinice

Participanții au fost selectați folosind interviul clinic structurat pentru manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale, 25 și niciunul nu a îndeplinit criteriile pentru tulburările psihiatrice majore. Alte măsuri au inclus IQ (scara prescurtată de informații Wechsler (WASI)) 24; Inventarul de anxietate Beck 26; Inventarul depresiei Beck 27; formular scurt SF36v2 chestionar privind calitatea vieții 28; auto-raportare și alte versiuni relevante ale chestionarului Dysexecutive. 29

Măsuri de control al metabolismului

Datele Phe au fost colectate din notele medicale. Au fost observate unele variații în metoda de măsurare Phe utilizată, deoarece au fost implicate mai multe laboratoare diferite și metodele s-au modificat pe durata de viață a participanților. Datele Phe s-au bazat pe testele de sânge Guthrie și/sau nivelurile sanguine, în funcție de disponibilitate; lipseau datele pentru unii participanți. Nivelurile medii anuale de Phe au fost utilizate pentru a calcula mediile pentru fiecare perioadă de 4 ani de la naștere. Alte măsuri au fost „Phe simultan”, folosind cel mai recent nivel și „Phe recent”, utilizând nivelul mediu pentru anul precedent testării.

Măsuri experimentale

S-au efectuat o serie de teste computerizate, prezentate mai jos, cu scorul computerizat al răspunsurilor corecte și al timpilor de reacție mediană pentru răspunsurile corecte. Descrieri detaliate ale testelor și punctajelor sunt conținute în Channon și colab. 23

Atenție și memorie de lucru

O versiune adaptată 23 a testului n-back 30 a fost utilizată pentru a compara performanța în trei condiții cu creșterea încărcării memoriei de lucru (0 - înapoi, 1 - înapoi, 2 - înapoi). Imagistica funcțională a arătat că activarea PFC dorsolaterală crește odată cu încărcarea memoriei. 31 Toate condițiile impuneau participanților să apese o tastă de răspuns „Da” sau „Nu” cât mai repede posibil, ca răspuns la scrisorile prezentate individual pe ecranul computerului. În condițiile de răspuns întârziat, participanții au fost obligați să compare litera curentă cu litera anterioară (de exemplu, DD sau XX, 1 - înapoi) sau cu cea dinaintea ultimei (de exemplu, DXD sau XDX, 2 - înapoi) și să răspundă „ Da ”când cele două litere se potrivesc sau„ Nu ”; încercările sunt orientate spre răspunsul „Nu”.

Inhibitie

Dovezile imagistice indică activări, inclusiv cingulatul anterior și PFC ventrolateral pentru a stimula - răspunsul de conflict, cum ar fi cel produs de sarcina de flanc, 32 bazat pe Eriksen și Eriksen 33 și adaptat. 23 Era alcătuit din cinci săgeți (o săgeată centrală și două „flancuri” pe ambele părți). În încercările de conflict, săgeata centrală și săgețile laterale au indicat în moduri opuse, necesitând suprimarea interferenței de la săgețile laterale atunci când răspund la săgeata centrală.

Învățarea alternativă a obiectelor

Învățarea alternativă a obiectelor este sensibilă la răspunsul perseverativ după leziunile orbitofrontale și mediale. 34 A fost utilizată o versiune adaptată 23. Au fost prezentate două cutii, iar sub una dintre ele s-a ascuns o recompensă. Caseta s-a deschis pentru a afișa o monedă atunci când alegerea a fost corectă și a fost goală pentru alegeri incorecte.

Judecata perceptivă

În această sarcină, participanților li s-a cerut să potrivească obiecte în funcție de asemănarea formei fizice sau a similarității funcției obiectului folosind bateria de recunoaștere a obiectelor din Birmingham. 35

Grupul PKU din dietă a fost comparat cu PKU din dietă și grupurile de control pe măsurile demografice, clinice și experimentale folosind analiza varianței (ANOVA), cu comparații post-hoc Scheffé pentru rezultate semnificative. Corelațiile Pearson au fost utilizate pentru a examina relațiile dintre performanța cognitivă și funcția metabolică.

Rezultate

Măsuri demografice și clinice

ANOVA a arătat că cele trei grupuri nu diferă în mod semnificativ în ceea ce privește vârsta sau scara prescurtată Wechsler de inteligență la scară completă (IQ) (p> 0,05) sau pe măsuri clinice: scara de anxietate Beck, scara depresiei Beck, formă scurtă - 36 mentală sau fizică sau Dysexecutive - auto sau alte evaluări (p> 0,05; tabelul 1 1). ). Au diferit în anii de educație, F2.92 = 3.35, p = 0.039. Testele Scheffé post-hoc au arătat că grupul PKU din dietă a primit mai puțini ani de educație decât grupul din dietă (p = 0,051). Tabelul 2 2 arată concentrațiile medii de Phe în timp pentru cele două grupuri PKU și numărul de participanți cu date lipsă pentru fiecare perioadă de timp. Testele T au arătat că acestea nu diferă semnificativ în concentrațiile de Phe cu vârsta de 1-4 ani. Grupul în afara dietei a avut concentrații medii mai ridicate de Phe decât grupul pe dietă pe fiecare perioadă de 4 ani de la vârsta de 5 până la 8 ani (p 23