Abstract

Context și obiective

Colesterolul cu densitate mică (HDL), numărul de particule cu lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL), apolipoproteina B, lipoproteina (a) (Lp (a)) și cu densitate mică (sdLDL) și cu flotabilitate mare (lbLDL) Subfracțiunile LDL sunt factori de risc ai bolii aterosclerotice cardiovasculare (ASCVD) care conțin apo B. Ghidurile actuale subliniază stilul de viață, inclusiv pierderea în greutate, pentru gestionarea riscului ASCVD. Rămâne de stabilit dacă schimbarea în greutate afectează acești factori de risc emergenți dincolo de cea prezisă de măsurătorile tradiționale ale trigliceridelor și colesterolului LDL.

greutății

Metodă

Analize de regresie a lipoproteinelor care conțin poapo B post. MIBMI au fost examinate într-o mare bază de date anonimizată de laborator clinic de 33.165 de subiecți care nu au raportat utilizarea medicamentelor hipolipemiante. Pante de regresie (± SE) au fost estimate ca: * ∆mmol/L per ∆kg/m 2, † ∆g/L per ∆kg/m 2, ‡ ∆% per ∆kg/m 2 și § ∆μmol/L pe ∆kg/m 2 .

Rezultate

Concluzii

Factorii de risc emergenți care conțin apo B arată asocieri cu schimbări de greutate dincolo de cele explicate de măsurătorile mai tradiționale ale trigliceridelor și colesterolului LDL.

fundal

Managementul lipoproteinelor s-a concentrat istoric pe concentrațiile indirecte de lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) și trigliceride [1]. Cu toate acestea, mulți indivizi dezvoltă boli cardiace ischemice, în ciuda faptului că au LDL-colesteroli indirecți în intervalul normal [1, 2]. Valorile indirecte ale colesterolului LDL sunt calculate utilizând ecuația Friedewald [3], care este supusă inexactității în prezența trigliceridelor ridicate și a altor afecțiuni [4]. Mai recent, dorința unei precizii mai mari a condus la dezvoltarea măsurătorilor directe ale LDL-colesterolului [4]. Trigliceridele nu sunt considerate a fi aterosclerotice în sine, ci reflectă concentrații ridicate de colesterol în lipoproteinele bogate în trigliceride și influențează metabolismul altor lipoproteine ​​implicate mai direct în procesul aterogen [1]. Ghidurile actuale de tratament nu vizează concentrațiile de trigliceride sub 500 mg/dL [1, 5].

Au fost identificați mai mulți factori de risc care conțin apolipoproteine ​​(apo) -B din cauza relațiilor lor mai puternice cu riscul bolii aterosclerotice cardiovasculare (ASCVD) decât colesterolul LDL sau riscul lor rezidual după ajustarea pentru LDL-colesterol și trigliceride. Colesterolul lipoproteinelor cu densitate ridicată (HDL) oferă un singur indice global de colesterol în toate lipoproteinele aterogene care conțin apoB, inclusiv lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) și lipoproteinele rămase bogate în trigliceride [5]. Prospectiv, colesterolul non-HDL s-a dovedit a fi superior colesterolului LDL în prezicerea riscului crescut de CHD [6, 7] și în prezicerea riscului de CHD independent de colesterolul LDL [8]. În studiile clinice, colesterolul nonHDL din studiu a fost un predictor mai bun al riscului de BCV decât colesterolul LDL în tratarea noilor ținte (TNT) și a scăderii incrementale a punctelor finale prin studiile de scădere agresivă a lipidelor (IDEAL) [9] și a fost strâns asociată cu progresia ateromului coronarian, indiferent de colesterolul LDL din studiu [10]. A fost identificată ca țintă secundară atunci când trigliceridele ≥200 mg/dL [1].

Concentrațiile de apolipoproteine ​​(apo) B măsoară concentrațiile totale de LDL, lipoproteine ​​cu densitate intermediară (IDL), lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL) și lipoproteine ​​(a) (Lp (a)) deoarece fiecare particulă conține exact o moleculă apoB100 [1]. Prospectiv, s-a demonstrat că îmbunătățește predicția riscului pentru evenimentele cardiovasculare după controlul factorilor de risc tradiționali [11]. Studiile clinice arată că concentrațiile apo B din studiu au fost predictori mai buni ai riscului de BCV decât colesterolul LDL [9]. Concentrații de Apo B de

Metode

Analizele epidemiologice ale unor mari seturi de date clinice de laborator au fost utilizate anterior în studiul efectelor politicii de sănătate [18], a impactului asupra mediului [19], a tendințelor temporale [20, 21], a lipoproteinelor [22, 23] și a altor componente sanguine. [24] privind biomarkerii pentru sănătate. Au fost 67.210 femei și 57.375 bărbați care nu luau medicamente pentru scăderea lipidelor ai căror medici au furnizat măsurători clinice ale IMC și au trimis probe de sânge la Boston Heart Diagnostics pentru analize de laborator între 16 decembrie 2010 și 31 octombrie 2017. Vârsta, sexul, înălțimea, greutatea, și utilizarea medicamentelor hipolipemiante au fost obținute din formularul de depunere a probei. Testele de laborator ale extragerilor de sânge au fost făcute la momentul extragerii de sânge pentru colesterolul total (colorimetric enzimatic), trigliceridele (colorimetric enzimatic), lipoproteinele cu densitate mică (LDL) -colesterolul (direct, colorimetric enzimatic) și HDL-colesterolul enzimatic colorimetric). Toate analizele au fost efectuate pe date anonimizate colectate într-un laborator clinic mare și sunt scutite de subiecții umani. Setul de date a fost raportat anterior în studiile noastre privind modificările în greutate vs. Subfracțiuni HDL [17] și modificări temporale ale concentrațiilor LDL-colesterol ca urmare a promovării liniilor directoare pentru tratarea riscului pentru gestionarea colesterolului [25].

LDL-colesterol indirect a fost obținut din ecuația Friedewald: colesterolul total - trigliceride/5 pentru trigliceride ≤400 mg/dL și LDL-colesterol direct pentru trigliceride> 400. [3] LDL-colesterolul direct și sdLDL-colesterolul au fost măsurate folosind standardizate automatizate analiză enzimatică pe un analizor automat Hitachi 911 și kituri furnizate de Denka Seiken Corporation, Tokyo, Japonia. Mai exact, am incubat plasma (0,1 ml) combinată cu 0,1 ml de reactiv de precipitare care conține sare de heparină sodică și MgCl timp de 10 minute la 37 ° C. sdLDL-C a fost apoi măsurat prin metoda omogenă după separarea fracției sdLDL (d = 1,044-1,063 g/ml) și HDL prin filtrare [26,27,28,29]. Valorile mari ale colesterolului LDL (lbLDL) au fost calculate ca diferență între LDL-colesterol direct - sdLDL-colesterol. Procentul din LDL-colesterol total transportat pe LDL dens mic (% sdLDL-colesterol) a fost calculat ca 100 * sdLDL-colesterol/LDL-colesterol total. Nivelurile de Lp (a) utilizând imunoanaliza turbidimetrică îmbunătățită cu latex Denka Seiken. Concentrațiile particulelor LDL au fost determinate prin rezonanță magnetică nucleară (RMN), iar concentrațiile de apo B prin metoda imunoturbidimetrică.

Analize statistice

Analizele statistice ale datelor anonimizate au fost efectuate folosind pachetul statistic JMP pentru Macintosh (versiunea 13, institutul SAS, Cary, NC). Rezultatele sunt prezentate ca mijloace (abateri standard) și pante ± SE. Subiecții care au raportat utilizarea medicamentelor care scad colesterolul au fost excluși. Ajustarea în funcție de vârstă s-a realizat folosind polinomul de ordinul doi specific sexului de vârstă și vârstă 2. Rezultatele sunt prezentate în unități System international (SI) cu unitățile convenționale furnizate ca fișier suplimentar 1. Prima vizită de urmărire este considerată primară datorită dimensiunii eșantionului substanțial mai mare decât a doua și a treia vizită de urmărire.

Rezultate

La momentul inițial, bărbații au avut în medie 58,4 (13,7), iar femeile cu vârsta de 58,1 (14,0) ani. Distribuția lor inițială a greutății corporale a fost: 0,3% dintre bărbați și 1,4% dintre femei erau subponderali (IMC 2), 17,6% dintre bărbați și 32,5% dintre femei aveau greutate sănătoasă (18,5 ≤ IMC 2); 41,4% dintre bărbați și 30,4% dintre femei erau supraponderali (25 ≤ IMC 2); 25,9% dintre bărbați și 18,8% dintre femei erau obezi de clasa I (30 ≤ IMC 2); 9,6% dintre bărbați și 9,7% dintre femei erau obezi de clasa II (35 ≤ IMC 2); iar 5,1% dintre bărbați și 7,2% dintre femei erau obezi de clasa III (IMC> 40 kg/m 2). Prima, a doua și a treia vizită de urmărire au avut în medie 0,8, 1,4 și, respectiv, 1,8 ani după momentul inițial. Bărbații au pierdut în medie - 0,12 (2,02) kg/m 2 la prima monitorizare, - 0,21 (2,13) ​​kg/m 2 la a doua monitorizare și - 0,22 (2,36) kg/m 2 la al treilea sondaj de urmărire. Pierderile corespunzătoare pentru femei au fost - 0,10 (2,01), - 0,14 (2,28) și - 0,15 (2,60) kg/m 2. Tabelul 1 prezintă caracteristicile lipoproteinelor de bază ale eșantionului, iar modificările medii ale lipoproteinelor între prima, a doua și a treia vizită de urmărire.

Analizele de regresie ajustate în funcție de vârstă din tabelul 2 arată relațiile concordante ale ∆BMI vs. Rigtrigliceridele, ∆apo B, ∆nonHDL-colesterol, ∆% sdLDL-colesterol și ∆LDL-numărul de particule au fost foarte semnificative, o constatare replicată atât la bărbați, cât și la femei. Schimbarea în greutate a fost invers legată de ∆Lp (a) și slab sau fără legătură cu ∆lBLDL-colesterol. Pante de regresie pentru ∆LDL-colesterol vs. MIBMI au fost mai mari pentru măsurarea directă decât estimările calculate ale LDL-colesterolului. Efectele ∆BMI asupra ∆LDL-colesterolului și ∆lbLDL-colesterolului au fost în general mai mici la bărbați decât la femei, în timp ce efectul ∆BMI asupra ∆Lp (a) a fost mai mare la bărbați.

Tabelul 3 testează dacă asociațiile menționate mai sus pot fi pur și simplu atribuite rigtrigliceridelor și ∆LDL-colesterolului. Când sexele au fost combinate și ajustate în funcție de vârstă, sex, rigtrigliceride și ∆LDL-colesterol, ∆BMI: 1) a câștigat o relație inversă puternic semnificativă cu ∆lbLDL, 2) a păstrat toată asocierea sa reziduală semnificativă cu ∆Lp (a) și majoritatea asocierii sale cu ∆% sdLDL-colesterol și 3) au menținut asocieri semnificative, dar mult reduse, cu ∆apo B, ∆nonHDL-colesterol, ∆LDL-particule și ∆sdLDL-colesterol. Analizele au fost repetate separat la bărbați și femei pentru ∆lbLDL-colesterol datorită diferențelor sale semnificative de sex din Tabelul 2. La bărbați și femei separat, MIBMI a fost semnificativ asociat atât cu ∆lbLDL-colesterol (bărbați: - 0,0047 ± 0,0009, P = 3,6 × 10 - 7; femele: - 0,0038 ± 0,0007 ∆mmol/L per ∆kg/m 2, P = 3,4 × 10 - 8) când este ajustat. Rezultate similare s-au obținut atunci când analizele precedente au folosit trigliceridele ogLog, mai degrabă decât rigtrigliceridele ca o covariabilă (analizele nu sunt afișate).

Discuţie

Aceste analize examinează asocierile dintre ∆BMI și ∆apoB care conțin lipoproteine ​​înainte și după ajustare pentru rigtrigliceride și ∆LDL-colesterol. Acest lucru a fost făcut pentru a evalua dacă acești factori de risc emergenți oferă informații suplimentare cu privire la beneficiile și pericolele greutății corporale față de măsurătorile tradiționale ale lipidelor. Tabelul 2 a arătat că MIBMI a avut un efect mai puternic (panta de regresie mai mare) asupra ∆LDL-colesterolului măsurat direct decât asupra ∆LDL-colesterolului estimat indirect prin ecuația Friedewald. Deși estimările Friedewald au fost puternic corelate cu măsurarea directă (r = 0,98), se raportează că subestimează măsurarea directă cu aproximativ 5%, odată cu creșterea inexactității odată cu creșterea concentrațiilor de trigliceride [4]. În plus, modificarea greutății corporale a fost asociată cu modificări semnificative ale concentrațiilor de apoB, nonHDL-colesterol, LDL-particule, sdLDL-colesterol,% sdLDL-colesterol și concentrații de Lp (a), dar nu și de lbLDL. Asociațiile nu au fost afectate de sex pentru rigtrigliceride, concentrații de poapoB, ∆nonHDL-colesterol și ∆LDL-particule, au fost oarecum mai puternice la femei decât la bărbați pentru ∆LDL-colesterol și ∆lbLDL-colesterol și mai puternice la bărbați decât la femei pentru ∆Lp (A).

Efectele pierderii în greutate asupra LDL sunt bine stabilite. Metaanalizele studiilor privind pierderea în greutate estimează că o pierdere medie în greutate de 16 kg sau 16% produce o reducere medie a colesterolului total de 0,78 mmol/L (30 mg/dL) datorită reducerii egale a colesterolului LDL și a colesterolului VLDL și reducerea medie a colesterolului LDL de 0,021 mmol/L (0,8 mg/dL) per kg pierdut [30]. Efecte egale asupra colesterolului LDL și VLDL susțin utilizarea colesterolului nonHDL în analiza pierderii în greutate. Metaanalizele au arătat, de asemenea, reduceri semnificative ale concentrațiilor de apo B în dietele hipoenergice, producând o pierdere în greutate de 6-12% [31]. Tabelele 2 și 3 au arătat că ∆apo B, ∆nonHDL-colesterol, ∆LDL-particule și ∆% sdLDL au prezentat relații semnificativ mai puternice (adică mai semnificative) cu ∆BMI decât concentrațiile tradiționale de thanLDL-colesterol, sugerând potențial chiar beneficii mai mari pentru managementul greutății asupra sănătății. Relațiile lor cu ∆BMI au rămas semnificative atunci când au fost ajustate pentru rigtrigliceride și ∆LDL-colesterol.

Așa cum era de așteptat, rigtrigliceridele și ∆LDL-colesterolul au fost legate în mod concordant cu ∆BMI. Nivelurile ridicate de trigliceride asociate cu obezitatea abdominală se datorează secreției sporite (reprezentând 20% din concentrațiile plasmatice de trigliceride) și clearance-ului afectat al lipoproteinelor bogate în trigliceride (reprezentând 50%) [32]. Conținutul total de grăsime corporală și grăsime hepatică determină în mare măsură cantitatea de trigliceride secretate de ficat, mai ales sub formă de particule mari VLDL1 bogate în trigliceride, dar și VLDL2. VLDL-trigliceridele sunt hidrolizate de lipoprotein lipaza pe suprafețele luminale ale mușchilor și țesutului adipos, eliberând acizi grași pentru producerea sau stocarea de energie. Clearance-ul afectat se datorează în mare parte nivelurilor crescute de apo C-III, un inhibitor al lipazei hepatice și lipoproteice care afectează, de asemenea, clearance-ul VLDL prin interferența cu legarea apoB și apoE de receptorii hepatici [32,33,34].

Spre deosebire de alte lipoproteine ​​care conțin apo B, modificările Lp (a) au fost invers legate de modificarea IMC, în special la bărbați, iar asocierea a fost oarecum consolidată când a fost ajustată pentru modificările trigliceridelor și colesterolului LDL. Relația lor inversă a fost observată de alții [35,36,37] și, deși alte studii raportează un efect redus al pierderii în greutate asupra concentrațiilor de Lp (a) [38], acestea implică substanțial mai puțini subiecți decât cei raportați aici.

Subclase LDL

Din punct de vedere istoric, eterogenitatea LDL a fost clasificată în funcție de concentrațiile relative ale LDL mari și mici ca fenotipuri A (preponderența LDL mare) și fenotip B (preponderența LDL mic) sau diametrul particulelor de vârf LDL (diametrul estimat al mediei sau modului) de distribuție a particulelor LDL) [14], care corespunde cel mai strâns cu% sdLDL al analizelor prezente. Această parametrizare este cea mai potrivită pentru procesele metabolice care modifică distribuția de echilibru a LDL mari și mici, de exemplu, dacă greutatea corporală crește concentrațiile de trigliceride, ceea ce la rândul său schimbă relația precursor-produs de la lbLDL (1,044-1,063 g/ml densitate) la sdLDL (1,019-1,043 g/ml densitate) datorită schimbului crescut de trigliceride ale esterului colesterilic, apoi ajustarea pentru concentrațiile de rigtrigliceride ar trebui să elimine în cea mai mare parte asocierea dintre ∆BMI și ∆% sdLDL, ceea ce nu a fost observat. De fapt, Tabelul 3 sugerează că majoritatea efectului ∆BMI asupra ∆% sdLDL a fost independent de concentrațiile de trigliceride și LDL-colesterol. Acest lucru este de acord cu modelele compartimentale care exclud posibilitatea ca sdLDL să fie produs exclusiv din delipidarea lbLDL [39].

Cel puțin o parte din concordanța dintre ∆sdLDL și ∆BMI a fost atribuită rigtrigliceridelor, deși nu majorității. Particulele sdLDL sunt derivate din mai multe surse, oferind mai multe căi prin care ig rigtrigliceridele mediate în greutate ar putea afecta concentrațiile ∆sdLDL. Unele sdLDL sunt derivate direct din VLDL și IDL independent de lbLDL, unele din delipidarea lbLDL, iar unele secretate direct de ficat [39]. Concentrațiile mari de trigliceride sunt asociate cu o secreție hepatică mai mare de particule sdLDL decât particulele lbLDL, un număr mai mare de particule VLDL fiind convertite în densitate sdLDL decât catabolizate, o fracție mai mare de lbLDL delipidată în sdLDL și clearance-ul lent al sdLDL datorită apo CIII mai mare conținut [40].

Lipsa concordanței dintre blbLDL și ∆BMI se poate datora a două efecte de contrabalansare a lipoproteinelor îmbogățite cu trigliceride: concentrații mai mici care duc la un schimb redus de colesteril ester-triglicerid (un efect de creștere a lbLDL) și disponibilitate redusă a precursorilor de lbLDL (un efect de scădere a lbLDL), în timp ce concentrațiile mai mari au consecințe opuse. În mod specific, concentrația plasmatică mai mică de trigliceride cu scăderea în greutate poate limita schimbul intermediar de proteine ​​de transfer al esterului colesterilic (CETP) de trigliceride VLDL cu esteri LDL-colesteril conducând la o acumulare de lbLDL-colesterol în paralel cu creșterea concentrațiilor HDL-colesterol [39] . S-a demonstrat că inhibitorul CETP torcetrapib produce creșteri paralele ale colesterolului LDL și HDL mare [41]. Mai puțini precursori disponibili și mai puține schimburi pot duce la nicio creștere netă a lbLDL.

Se presupune că diferențele în reglarea metabolică a sdLDL și lbLDL explică diferențele LDL-colesterol pentru pierderea în greutate prin dietele tradiționale cu conținut scăzut de grăsimi vs. diete ketogenice bogate în grăsimi. Ambele reduc concentrațiile plasmatice ale LDL dens mici. Cu toate acestea, scăderea în greutate obținută prin diete ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați a crescut semnificativ colesterolul LDL și a scăzut trigliceridele în asociere cu scăderea în greutate comparativ cu o dietă tradițională cu conținut scăzut de grăsimi (cu 4,6 mg/dL o creștere a colesterolului LDL mai mare și cu 15,9 mg/dl mai mare scăderea trigliceridelor cu 0,91 kg pierderea medie în greutate mai mare) [42]. Acest lucru se referă probabil la aportul mai ridicat de grăsimi saturate din dietele ketogenice, despre care se estimează că crește colesterolul LDL cu 0,8 până la 1,6 mg/dL pentru fiecare creștere de 1% a energiei din grăsimile saturate [43]. Creșterea aportului de grăsimi saturate este afectată de LDL mai mare, mai puternic, în contextul limitării aportului de carbohidrați [44].

În plus față de identificarea diferențelor în reglarea lor metabolică, asociațiile specifice subclasei dintre MIBMI și ∆LDL-colesterol sunt importante deoarece sdLDL și lbLDL prezintă asocieri foarte diferite cu risc de BCV [45]. În comparație cu sdLDL, lbLDL sunt mai puțin ușor de oxidat in vitro [46], au proteoglicani cu afinitate mai mică în peretele arterial [47], conțin un procent mai mic de apo B glicat [48] și, în general, sunt mai puțin susceptibili la glicație [49]. Studiile prospective de cohortă și caz-control arată un risc mai mare de ASCVD pentru sdLDL și nu pentru lbLDL [15, 50, 51], deși, ca și în cazul asocierii sale cu IMC, riscul crescut de ASCVD de sdLDL nu este neapărat independent de trigliceridele plasmatice.

Avertismente și limitări

Concluzie

Factorii de risc emergenți care conțin apo B, examinați în acest raport, arată asocieri cu schimbări de greutate dincolo de cele explicate de măsurătorile mai tradiționale ale trigliceridelor și colesterolului LDL.