Abstract

fundal

Sunt disponibile date controversate despre efectul variației genei receptorului Melanocortin-4 (MC4R) asupra sindromului metabolic (MetS) și ineficienței dietei în gestionarea MetS. Efectele interacțiunii dintre polimorfismul MC4R și factorii dietetici asupra MetS au fost investigate în acest studiu.

Metode

Subiecții acestui studiu de caz-control imbricat au fost selectați dintre participanții la Studiul Teheranului privind lipidele și glucoza. Fiecare caz (n = 815) a fost asociată aleatoriu cu un control în funcție de vârstă (± 5 ani) și sex din rândul celor care nu au dezvoltat ≥1 componente MetS în momentul în care cazul corespunzător a dezvoltat MetS. Modelele dietetice au fost determinate utilizând analiza factorială pe 25 de grupuri de alimente utilizând un chestionar valid și fiabil, cu 168 de articole, semicantitativ, privind frecvența alimentelor (FFQ). MC4R rs12970134 au fost genotipate prin analiza reacției în lanț Tetra-Primer ARMS-polimerază. Regresia logistică condiționată ajustată a fost utilizată pentru a estima interacțiunile SNP cu quartile factorilor dietetici în raport cu MetS. MetS a fost definit de Programul Național de Educație pentru Colesterol modificat/Panoul de tratament pentru adulți III.

Rezultate

Au fost extrase două tipare dietetice. Modelul alimentar sănătos a fost încărcat puternic pe legume, leguminoase, lactate cu conținut scăzut de grăsimi, cereale integrale, uleiuri lichide și fructe; tiparul alimentar occidental consta într-un aport ridicat de băuturi răcoritoare, fast-food, dulciuri, uleiuri solide, carne roșie, gustări sărate, cereale rafinate, lactate bogate în grăsimi, ceai și cafea, ouă și păsări de curte. Dintre purtătorii de alele A, situându-se în cele mai înalte quartile ale scorului dietetic vestic și aportul de acizi grași saturați a avut un risc crescut de MetS, comparativ cu cei din cea mai mică quartilă (tendința P = 0,007). Aportul de acizi grași saturați ar putea modula asocierea purtătorilor de alele A ale MC4R cu MetS (interacțiunea P = 0,03). S-a observat o interacțiune semnificativă între rs12970134 cu aportul total de grăsimi și fier cu riscul obezității abdominale (interacțiunea P

fundal

Metode

Populația de studiu

Subiecții acestui studiu de caz-control imbricat au fost selectați dintre participanții la Studiul de lipide și glucoză de la Teheran (TLGS), un studiu prospectiv la scară largă, bazat pe comunitate, efectuat pe un eșantion de rezidenți din districtul 13 din Teheran, capitala Iran. Prima fază a TLGS s-a desfășurat în perioada 1999-2001 la 15.005 subiecți, cu vârsta ≥ 3 ani, iar examinările ulterioare au fost efectuate la fiecare 3 ani (2002-2005; 2006-2008; 2008-2011 și 2011-2014) până la identifică bolile nou dezvoltate. Detalii despre acest studiu de cohortă în curs au fost publicate în altă parte [11, 12].

Din 11.001 și 9807 de persoane, cu vârsta ≥18 ani, care au participat la sondajele inițiale și, respectiv, la al doilea studiu de urmărire, 5280 au fost excluse din cauza faptului că au avut MetS fie la momentul inițial, fie la al doilea sondaj de urmărire. În studiul actual, dintre participanții care au dezvoltat MetS în al treilea rând (n = 918), al patrulean = 827) sau al cincilean = 1050) faze, 1198 cazuri au fost selectate aleatoriu. După excluderea persoanelor cu antecedente de evenimente cardiovasculare, pierderea sau creșterea în greutate> 5 kg în ultimele 6 luni, sarcină și alăptare, sau cei care au luat orice medicament BCV/anticoagulant/steroid sau hormonal, 1158 de cazuri au fost incluse în studiu. Fiecare caz a fost asociat în mod individual, aleatoriu, cu un control în funcție de vârstă (± 5 ani) și sex din rândul celor care nu au dezvoltat componente ≥1 MetS în momentul în care cazul corespunzător a dezvoltat MetS. După excluderea cazurilor/controalelor lipsite de purificare a ADN-ului în intervalul de 1,7 1), graficul de scree, interpretabilitatea factorilor și varianța explicată (> 5%).

Regresia logistică condițională a fost utilizată pentru a estima interacțiunile SNP cu quartile factorilor dietetici în raport cu MetS după ajustarea pentru IMC de bază. Au fost obținute două scoruri de probabilitate efectuând această analiză statistică, cu și fără termenii de interacțiune; P valoarea pentru interacțiune a fost determinată prin efectuarea testului raportului de probabilitate.

Regresia logistică condițională a fost utilizată pentru a genera odds ratio (ORs) pentru MetS pentru persoanele cu purtător sau non-purtător de alelă de risc (GG/AG + AA) în quartile de scoruri ale modelelor dietetice, grupuri de alimente și aportul de nutrienți (Q1-Q4) . Cel mai mic quartil al factorilor alimentari și grupul homozigot cu alelă majoră au fost examinați ca grup de referință. Regresia logistică necondiționată a fost efectuată pentru a estima interacțiunile MC4R SNP cu quartile de scoruri ale modelului dietetic, grupurile de alimente și aportul de nutrienți în raport cu componentele MetS. Toate OR au fost ajustate pentru variabilele dovedite a fi asociate cu componentele MetS, inclusiv vârsta, sexul, nivelul educațional, starea de fumat, activitatea fizică și aportul de energie. Pentru a determina P valoare pentru tendință în quartile factorilor dietetici, a fost utilizată regresia logistică, utilizând mediana fiecărei quartile a scorurilor tiparului dietetic ca variabilă continuă. Datele au fost analizate folosind pachetul statistic STATA v.12.0 sau SPSS versiunea 16.0 (versiunea 16.0; SPSS, Chicago, IL).

Rezultate

Populația de studiu

Caracteristicile generale ale participanților după cazuri și controale sunt prezentate în Tabelul 1. Nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește activitatea fizică, anii de educație, fumatul sau consumul zilnic de energie. Cu toate acestea, valorile componentelor MetS au fost semnificativ diferite între cazuri și controale la începutul studiului. Frecvența genotipului a fost în echilibrul Hardy Weinberg (P = 0,92). Nu s-au observat diferențe semnificative în frecvențele genotipurilor sau alelelor dintre cele două grupuri.

Au fost identificate două tipare dietetice majore; tiparul alimentar sănătos a fost încărcat puternic pe legume, leguminoase, lactate cu conținut scăzut de grăsimi, cereale integrale, sucuri de fructe, uleiuri lichide și fructe, în timp ce tiparul dietetic occidental consta în aporturi mari de băuturi răcoritoare, fast-food, dulciuri și zahăr, uleiuri solide, carne roșie, gustări sărate, cereale rafinate, lactate bogate în grăsimi, ceai și cafea, ouă și păsări de curte (Tabelul 2).

Interacțiuni dintre SNP și tiparele dietetice în raport cu MetS sau componentele sale

După ajustarea pentru IMC inițială, a existat o interacțiune semnificativă între MC4R SNP și modelul alimentar occidental în raport cu MetS (interacțiunea P = 0,04). Riscul de MetS nu a fost omogen în cele două grupuri de genotipuri rs12970134 MC4R, în quartile scorurilor de tipar dietetic occidental. Dintre purtătorii de alele A (AG + AA), aflându-se în cele mai înalte quartile ale scorului de schemă dietetică occidentală a avut un risc crescut de MetS, comparativ cu cei din cele mai mici quartile (tendința P = 0,007); cu toate acestea, la purtătorii genotipului GG din rs12970134, nu s-a observat nicio asociere semnificativă între scorul tiparului dietetic occidental și riscul de MetS (tendința P = 0,32) (Tabelul 3). Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între MC4R SNP și modelul alimentar sănătos în raport cu MetS. De asemenea, nu a fost observată nicio interacțiune între gena MC4R și tiparele dietetice în raport cu componentele MetS.

Interacțiunile SNP cu nutrienții și aportul grupului alimentar în raport cu MetS sau componenta sa

Dintre macronutrienții examinați în acest studiu [carbohidrați, proteine, grăsimi totale, acizi grași saturați (SFA), acizi grași polinesaturați și acizi grași mononesaturați], numai aportul de SFA ar putea modula asocierea purtătorilor de genotip de risc ai MC4R cu MetS (interacțiunea P = 0,03 ). Pe baza observațiilor noastre, purtătorii de alele A (AG + AA) sunt mai sensibili la SFA decât purtătorii genotipurilor GG și purtătorii de alele A, care au consumat mai mult SFA au avut un risc mai mare de a dezvolta MetS decât purtătorii genotipurilor GG, dintre care nu s-a observat o astfel de relație. În plus, a existat o interacțiune semnificativă între aportul total de grăsimi și SNP-urile MC4R în raport cu obezitatea abdominală (interacțiunea P = 0,01), adică, în purtătorii de alele A, riscul obezității abdominale a crescut în quartile din aportul total de grăsime (tendința P = 0,005), totuși asocierea nu a fost semnificativă la purtătorii de homozigot GG (tendința P = 0,41) (Fig. 1). Interacțiunea semnificativă dintre alți macronutrienți și MC4R SNP în raport cu alte componente ale MetS nu a fost observată.

dintre

SAU ajustat pentru obezitate abdominală până la quartile de aport de grăsimi de către genotipurile MC4R (interacțiunea p = 0,01). Q1 35,83% din energie. În plus, a existat o interacțiune semnificativă între aportul total de grăsimi și SNP-urile MC4R în raport cu obezitatea abdominală (interacțiunea P = 0,005), astfel încât în ​​purtătorii de alele A, riscul obezității abdominale a crescut în quartile din aportul total de grăsimi (tendința P = 0,005), o asociere totuși nesemnificativă la purtătorii homozigotului GG (tendința P = 0,41)

Dintre nutrienți (fier, zinc și magneziu), fierul a avut o interacțiune cu MC4R SNP în dezvoltarea obezității abdominale (interacțiunea P = 0,006); la purtătorii de alele A, riscul obezității abdominale nu s-a modificat semnificativ odată cu consumul crescut de fier (tendința P = 0,50), în timp ce pentru purtătorii de genotip GG, consumul mai mare de fier a dus la o creștere a riscului de obezitate abdominală (tendința P = 0,002) (Fig. 2). Nu a fost observată nicio interacțiune semnificativă pentru MC4R SNP cu aporturile de magneziu și zinc, în raport cu MetS sau componentele sale.

SAU ajustat pentru obezitatea abdominală până la quartila aportului de fier de către genotipurile MC4R (interacțiunea p = 0,002). Q1 40,36 mg. Printre alți nutrienți (fier, zinc și magneziu), fierul are o interacțiune cu acest SNP în dezvoltarea obezității abdominale (interacțiunea P = 0,006); la purtătorii de alele A, riscul obezității abdominale nu s-a modificat semnificativ odată cu creșterea consumului de fier (tendința P = 0,50), dar pentru purtătorii de genotip GG, un consum mai mare de fier a condus la o creștere a riscului de obezitate abdominală (tendința P = 0,002)

O interacțiune semnificativă a fost observată între rs12970134 și legumele verzi, băuturile răcoritoare și grupurile de carne roșie cu riscul de HDL-C scăzut (interacțiune P = 0,04), FPG ridicatP interacțiune = 0,02) și TG ridicat (interacțiune P = 0,05), respectiv. Raportul de probabilitate pentru HDL-C scăzut a scăzut semnificativ odată cu consumul crescut de legume verzi de către purtătorii genotipului de risc (tendința P = 0,009), în timp ce acest grup alimentar nu a avut un efect semnificativ asupra raportului de probabilități pentru HDL-C scăzut la purtătorii de genotip GG ( Tendința P = 0,32) (Fig. 3). La purtătorii de alele A, consumul crescut de carne roșie a dus la un risc mai mare de TG ridicat (tendința P = 0,005), efect nevăzut pentru purtătorii de genotip GG (tendința P = 0,33) (Fig. 4); la purtătorii de genotip GG, raportul de probabilități pentru FPG ridicat a crescut semnificativ între quartile de consum de băuturi răcoritoare (tendința P = 0,006), deși această asociere nu a fost semnificativă în purtătorii de genotip cu risc AG + AA (tendința P = 0,48) (Fig. 5).

SAU ajustat pentru colesterolul lipoproteic cu densitate ridicată scăzută la quartile de aporturi vegetale verzi prin genotipuri MC4R, (interacțiunea p = 0,04). Q1 74,08 gr. Raportul de cote pentru HDL scăzut a scăzut semnificativ odată cu consumul crescut de legume verzi de către purtătorii genotipului de risc (tendința p = 0,009), dar consumul acestui grup de alimente nu a avut un efect semnificativ asupra raportului de cote pentru HDL scăzut în purtătorii de genotip GG (tendința p = 0,32)

SAU ajustat pentru trigliceride ridicate la quartile de aport de carne roșie de către genotipurile MC4R (interacțiunea P = 0,05); Q1 27,81 gr. La purtătorii de alele A, un consum mai mare de carne roșie a dus la un risc mai mare de TG ridicat (tendința p = 0,005), dar acest efect nu a fost observat pentru purtătorii de genotip GG (tendința p = 0,33)

SAU ajustat pentru glucoză din sânge cu repaus alimentar în quartile consumului de băuturi răcoritoare de către genotipurile MC4R (interacțiunea P = 0,02); Q1 28,57 gr. La purtătorii de genotip GG, raportul de probabilități pentru FPG ridicat a crescut semnificativ între quartile de consum de băuturi răcoritoare (tendința p = 0,006), dar această asociere nu a fost semnificativă în purtătorii de genotip de risc (AG + AA) (tendința p = 0,48)

discutii si concluzii

Rezultatele noastre indică faptul că persoanele cu genotipuri susceptibile au fost mai sensibile la aportul total de grăsimi decât persoanele cu genotipuri GG și consumul crescut de grăsimi sau alimente bogate în grăsimi (de exemplu, carne roșie) în acest grup de genotip a crescut și mai mult riscul de componente MetS.

Mai multe mecanisme ar putea justifica rolul aportului de grăsimi în exacerbarea efectului genotipurilor cu risc ridicat asupra componentelor MetS. Întrucât funcțiile MC4R afectate de hormoni anorexigenici (insulină și leptină), expunerea la o dietă bogată în grăsimi cu creșterea inflamației în hipotalamus și ulterior crește rezistența la leptină și insulină, ducând la reducerea funcției MC4R [27, 28]. Studiile la animale sugerează, de asemenea, că o dietă bogată în grăsimi poate influența fenomenele epigenetice prin modificarea stării de metilare a ADN a genei MC4R și, în acest fel, poate modifica nivelul de expresie a genei MC4R [29]; nu în ultimul rând, în mai multe studii, expresia și funcția genei MC4R au fost afectate de aportul de grăsimi din dietă, arătând că expunerea la dietă bogată în grăsimi la șobolani duce la scăderea mRNA MC4R [30, 31].

Datele anterioare raportează o relație directă între consumul de băuturi îndulcite cu zahăr, aportul de fier și riscul componentelor MetS [32, 33]. Cu toate acestea, în studiul nostru această relație a fost observată la subiecții cu genotipul GG, dar nu la purtătorii alelei A. Deoarece deficiența de fier este o constatare frecventă în obezitate [34], ipoteza apare dacă metabolismul fierului poate fi modificat la purtătorii alelei A. Pentru a confirma această ipoteză și pentru a clarifica modul în care apare această schimbare a metabolismului, sunt cu siguranță necesare studii suplimentare.

În studiul actual, consumul de legume verzi a modificat efectul variației genetice a nivelurilor HDL-C. Modificarea expresiei genetice sau a stării de metilare a ADN-ului prin aportul de folat sau fitochimicale ar putea fi o justificare pentru acest efect, deoarece nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă între aportul de magneziu și MC4R rs12970134 în raport cu MetS și componentele sale în studiul nostru.

Punctele forte ale studiului nostru includ utilizarea studiilor prospective cu urmărire pe termen lung, un număr mare de cazuri, asortate individual în funcție de vârstă și sex, ajustare extinsă pentru potențiali confundători, utilizarea unei analize a modelelor dietetice pentru a detecta mai bine asocierea compoziția generală a dietei și, în cele din urmă, selectarea de noi cazuri de MetS, care a redus posibilitatea oricărei modificări a comportamentului alimentar din cauza conștientizării bolii.

Cu toate acestea, trebuie abordate mai multe limitări; populația noastră de studiu a fost extrem de omogenă, deoarece studiul a fost efectuat numai pe rezidenții din districtul 13 din Teheran. Metodele statistice utilizate pentru a defini tiparele dietetice, adică analiza factorială, sunt oarecum subiective, iar modelele dietetice pot varia în funcție de statutul socio-economic, grupurile etnice și culturile. Cu toate acestea, studiile anterioare au arătat o reproductibilitate rezonabilă, validitatea și stabilitatea modelului alimentar occidental într-un sub-eșantion al unei populații teherane [35]. Măsurarea adiponectinei și genotiparea polimorfismelor FTO nu au fost efectuate în acest studiu, deși adipocitokinele precum adiponectina și gena FTO sunt eficiente la Mets. Sensibilitatea la insulină, ca marker sensibil, nu a fost măsurată, motiv pentru care nu am reușit să detectăm interacțiunea factorilor alimentari și a SNP MC4R în raport cu acesta.

Prezentul studiu a demonstrat o interacțiune semnificativă între modelul alimentar occidental și SFA dietetic cu varianta MC4R în raport cu MetS; aportul ridicat de SFA (aproximativ 14% din energie) de către purtătorii de alele A a crescut riscul de MetS, totuși consumul aceleiași cantități de SFA de către purtătorii de genotip GG nu a avut niciun efect asupra riscului de Mets. De asemenea, s-a observat o interacțiune semnificativă între SNP MC4R și legume verzi, băuturi răcoritoare, carne roșie și aporturi de fier, respectiv cu privire la riscul de HDL-C scăzut, FPG ridicat și TG ridicat și obezitate abdominală, deci detectarea timpurie a persoanelor cu risc crescut Alela MC4R rs12970134 și limitarea tiparului alimentar occidental și a aportului de grăsimi și consumul de mai multe legume ar fi o strategie adecvată pentru a reduce incidența MetS sau a componentelor sale în acest grup genetic.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Protocolul de studiu a fost aprobat de două comitete etice, comitetul etic al Institutului de cercetare pentru științe endocrine, Universitatea de Științe Medicale Shahid Beheshti, Teheran și comitetul de etică al cercetării medicale al Universității de Științe Medicale JundiShapour, Ahvaz, Iran.