Abstract

fundal

Hipopituitarismul și obezitatea sunt cauze ale morbidității majore pe tot parcursul vieții la pacienții cu hipoplazie a nervului optic (ONH). Deficitul de hormon de creștere (GHD) afectează majoritatea copiilor cu ONH, deși gradul de deficit și variabilitate a modelelor de creștere timpurie variază de la întârzierea severă timpurie la creșterea inițială normală. Nu se cunoaște utilitatea înlocuirii precoce a GH pentru îmbunătățirea rezultatelor antropometrice, a compoziției corpului și a lipidelor la pacienții cu ONH și GHD, în special la cei cu viteza inițială normală de înălțime. Acest studiu examinează efectele înlocuirii GH la o cohortă de copii cu ONH și GHD.

Metode

Studiu clinic controlat în perioada 2005-2014. Studiul a inclus 17 copii cu ONH și GHD netratat. Acelea care îndeplinesc criteriile de decelerare a creșterii au fost atribuite tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (n = 5) în timp ce cei cu viteză normală de înălțime au fost randomizați fie la tratament (n = 5) sau la observare, n = 7). Durata studiului a fost de 3 ani. Măsurile de rezultat primare au inclus statura, greutatea, greutatea pentru statură și scorul deviației standard IMC (SDS) la finalizarea studiului.

Rezultate

Subiecții cu GH, indiferent de traiectoria creșterii intrării, au crescut mai mult în medie în statură decât martorii cu o diferență de 0,98 SDS până la sfârșitul studiului; acest efect a persistat după ajustarea pentru starea inițială de supraponderalitate. Tratamentul a avut efect asupra greutății SDS numai după ajustarea pentru starea inițială de supraponderalitate, rezultând o creștere medie cu 0,83 SDS mai mult decât martorii. Subiecții care au fost supraponderali la început au înregistrat câștiguri mai mari atât în ​​greutate cât și în statură SDS. Tratamentul nu a avut un impact semnificativ statistic asupra greutății pentru statură sau IMC SDS. O reducere a procentului de grăsime corporală a fost observată la cei tratați, atât înainte (-6,1%), cât și după (-4,3%) ajustarea pentru starea inițială de supraponderalitate.

Concluzie

Înlocuirea precoce a GH are un efect pozitiv asupra rezultatelor staturale pe termen scurt la copiii cu ONH și GHD, chiar și la cei care prezintă o creștere liniară inițială normală. Rezultatele au fost mai puțin concludente în ceea ce privește efectele tratamentului asupra compoziției corpului și a lipidelor.

fundal

Hipoplazia nervului optic (ONH) este asociată cu manifestări endocrine și metabolice, cum ar fi dereglarea hipotalamică, hipopituitarismul și/sau obezitatea [1-3]. Deficitul hormonal de creștere (GHD) este endocrinopatia predominantă, afectând până la 70% dintre copiii cu ONH. Clasic, GHD se prezintă ca o creștere liniară lentă, dar creșterea vitezei normale în ciuda GHD este un fenomen documentat în rândul copiilor cu ONH. Presupuneri pentru acest paradoxal „creștere fără hormon de creștere (GH)” includ prezența factorilor alternativi de promovare a creșterii și obezitatea însăși, care pot afecta până la 50% dintre pacienții cu ONH [1, 4, 5]. S-a raportat că unii pacienți cu ONH cu GHD și o viteză inițială aparent normală experimentează în cele din urmă decelerarea creșterii, în jurul vârstei de 3,5 ani [6]. Ceea ce nu se știe este dacă tratamentul precoce cu GH la acești pacienți este eficient în îmbunătățirea rezultatelor înălțimii sau, în al doilea rând, în prevenirea sau atenuarea obezității sau a hiperlipidemiei, beneficii raportate să apară la adulții cu obezitate exogenă și GHD după înlocuirea GH [1, 5, 7, 8].

Centrul de Viziune al Spitalului de Copii din Los Angeles este un centru de recomandare pentru diagnosticarea și gestionarea copiilor cu ONH. Folosind registrul potențial al Centrului de pacienți cu ONH, am efectuat un studiu clinic controlat pentru a examina efectul terapiei de substituție precoce a GH asupra măsurătorilor antropometrice, compoziției corporale și profilurilor lipidice la copiii cu ONH și GHD.

Metode

Design de studiu

Analiza datelor

Principalele măsuri de rezultat au fost statura, greutatea, greutatea pentru statură și IMC SDS. Ipotezele studiului au fost că, până la sfârșitul studiului de trei ani, media SDS pentru statură ar fi mai mare și greutatea, greutatea pentru statură și IMC SDS ar fi mai mici pentru subiecții din grupul de înlocuire GH comparativ cu martorul grup.

Modele de regresie liniară au fost construite pentru a analiza rezultatele în funcție de atribuțiile inițiale ale grupului de tratament (înlocuirea GH contra control) indiferent de starea tratamentului la finalizare. Grupul de înlocuire a GH a fost format din subiecți atribuiți și randomizați la GH; colapsul a fost considerat adecvat după ce analiza de sensibilitate a demonstrat rezultate similare în fiecare dintre cele două grupuri separat. Analiza de regresie liniară a folosit metoda ecuației de estimare generalizată pentru a determina efectul mediu al terapiei de substituție GH asupra staturii, greutății, greutății pentru statură și IMC SDS cu estimarea varianței bazate pe model [12]. Pentru a ține cont de dependența subiectului de măsurarea repetată, a fost specificată o matrice de corelație de lucru schimbabilă [13]. Prezența decelerării creșterii (descrisă în secțiunea anterioară) la momentul inițial sau în orice moment în timpul urmăririi a fost inclusă ca o covariabilă pentru a controla potențialul prejudecată a tratamentului, permițând subiecților încrucișați să fie analizați prin atribuirea inițială a grupului, într-o intenție- maniera de a trata. Coeficienții de regresie [creștere sau scădere (-)], interpretați ca răspunsul mediu la tratament comparativ cu lipsa tratamentului (control), sunt prezentați cu erori standard (± SE) și interval de încredere de 95% (IC 95%).

Compoziția corpului și nivelurile de lipide au fost rezultatele secundare ale eficacității terapiei de substituție GH. Pentru compoziția corpului, analiza a evaluat dacă procentul de grăsime corporală pe baza impedanței bioelectrice a scăzut ca răspuns la înlocuirea GH. Analiza compoziției corpului a folosit metoda generală a ecuației de estimare așa cum a fost descris anterior. Nivelurile de lipide au fost examinate pentru categoric (normal contra anormale) modificări: creșterea HDL și scăderea colesterolului total și LDL și a trigliceridelor.

Pentru a examina influența stării de bază a supraponderabilității asupra eficacității înlocuirii GH, estimările de regresie au fost ajustate pentru statutul subiectului ca supraponderal, subponderal sau normal. În conformitate cu diagramele de creștere 2000 Centers for Disease Control, supraponderalitatea a fost definită ca: greutate-pentru-statură peste percentila 95 pentru subiecții cu vârsta sub 24 de luni sau un IMC mai mare decât percentila 85 pentru subiecții cu vârsta de 24 de luni și peste [ 14]; și subponderal ca greutate pentru statură sau IMC sub percentila a 5-a.

Analizele au fost efectuate cu Stata 11.0 SE (College Station, Texas). Datele studiului sunt prezentate folosind statistici descriptive; proporții pentru date categorice și mediană (interval intercuartil; IQR) pentru date continue. Estimările de regresie sunt prezentate ca neajustate și ajustate (pentru starea greutății de bază).

Rezultate

Participanții la studiu

Studiul a inclus 17 participanți (bărbați = 8) înscriși la o vârstă medie de 30 de luni (IQR: 24, 50). Nivelul seric de GH după stimulare a atins un nivel maxim la o valoare medie de 2,3 ng/ml (IQR: 1,4, 3,5). Tabelul 1 prezintă profilul clinic al cohortei. Atribuțiile grupului de tratament sunt ilustrate în Fig. 1. Starea IGF-I și IGFBP-3 de preînscriere sunt prezentate în Fig. 1, deși acestea nu au fost luate în considerare metodologic în definiția și diagnosticul nostru de GHD. Viteza de creștere inițială în grupul atribuit înlocuirii GH a fost de 5,28 cm/an, 7,2 cm/an la cei cu viteză normală de creștere inițială care au fost randomizați la înlocuirea GH și 7,4 cm/an în controalele netratate.

creștere

Grupurile de atribuire și caracteristicile inițiale la înscriere (prezentate ca mediane și intervale interquartile; IGF-I și IGFBP-3 sunt prezentate ca număr absolut de subiecți). * Rezultate indisponibile pentru un subiect

Trei subiecți repartizați inițial grupului de control au trecut la grupul de înlocuire GH la vizitele de urmărire 3 (2 subiecți) și la vizita de urmărire 6 (1 subiect) din cauza decelerării creșterii. Toți subiecții au fost supuși testelor de laborator de rutină pentru hipotiroidism și orice deficiență observată a fost tratată în funcție de standardul de îngrijire.

Au existat 8 subiecți (6 în grupul de înlocuire GH) cu greutate normală la momentul inițial și toți au rămas așa la ultima vizită de studiu. Șapte copii au fost clasificați ca supraponderali la momentul inițial; 3 normalizate (2 la înlocuirea GH) și 4 au rămas supraponderale (3 la GH) la ultima vizită. Doi subiecți au fost subponderali la momentul inițial; 1 a rămas subponderal și 1 a fost supraponderal la ultima vizită (ambele au trecut la înlocuirea GH).

Rezultate antropometrice

Efectele tratamentului înlocuirii GH asupra rezultatelor sunt prezentate în Tabelul 2. Subiecții din grupul de înlocuire GH au înregistrat o creștere medie mai mare a staturii (0,98 SDS; IC 95%: 0,14, 1,82) decât subiecții martor (punadj = 0,022). Efectul înlocuirii GH asupra staturii nu a fost afectat de statutul mediu de supraponderalitate de bază (0,96; IC 95%: 0,09, 1,82, padj = 0,030). O creștere a SDS în greutate medie a fost asociată cu înlocuirea GH (0,83 SDS; 95% CI: 0,04, 1,62) după ajustarea pentru starea inițială de supraponderalitate (padj = 0,04, punadj = 0,251). Subiecții care erau supraponderali la momentul inițial au înregistrat creșteri mai mari atât în ​​greutate, cât și în statură. Înlocuirea GH nu a afectat greutatea-pentru-statură (punadj = 0,808) sau IMC (punadj = 0,959) SDS, un rezultat care a persistat chiar și după ajustarea pentru starea inițială de supraponderalitate. Măsurătorile rezultatului primar pe grupul de tratament sunt ilustrate în Fig. 2. Viteza mediană de creștere la subiecții martor a încetinit la o medie de 5,7 cm/an (IQR: 4,8, 5,9) până la vizita de studiu finală (sau înainte de încrucișare, în cazurile aplicabile). Viteza de creștere la finalizarea studiului pentru subiecții tratați a fost de 9,5 cm/an (IQR: 7,8, 9,8). Subdivizat cu atribuirea grupului, viteza de creștere a fost de 9,7 cm/an (IQR: 9,3, 10,0) în grupul atribuit înlocuirii GH și 8,4 cm/an (IQR: 7,0, 9,6) în cele randomizate la GH.

Măsurători SDS antropometrice de la linia de bază (vizita 0) până la urmărire (vizita 9) pentru A) statura, b) greutate, c) greutate pentru statură și d) IMC. Grupuri de tratament: linie continuă () pentru înlocuirea GH și linie punctată () pentru control. Pentru subiecții care au început ca martori, dar au trecut la tratament în timpul urmăririi, liniile trec de la punctate la solide în punctul de încrucișare

Compoziția corpului și rezultatele nivelului lipidic

Procentul de grăsime corporală al subiecților a prezentat o scădere modestă, indiferent de ajustarea pentru starea inițială de supraponderalitate (Tabelul 2). Înainte de ajustare, înlocuirea GH a efectuat o scădere medie de 6,1% (IC 95%: -11,5%, -0,6%) scăderea grăsimii corporale (punadj = 0,030); după ajustarea pentru greutate, scăderea medie a fost de 4,3% (padj = 0,057). Nivelurile totale de colesterol s-au schimbat de la anormal (ridicat sau scăzut) la momentul inițial la normal la finalizarea studiului la 4 subiecți (3 pe înlocuirea GH); LDL s-a normalizat în 4 (toate pe GH), iar HDL s-a schimbat de la scăzut la normal în 5 (toate pe GH). Colesterolul total s-a schimbat de la normal la ridicat în 3 (2 pe GH), în timp ce HDL și trigliceridele s-au schimbat de la normal la scăzut la 1 subiect (pe GH).

Discuţie

Acest studiu a fost conceput pentru a examina beneficiile terapiei de substituție timpurie a GH asupra creșterii, compoziției corpului și lipidelor serice la copiii mici cu ONH și GHD și pentru a investiga dacă există vreo indicație pentru tratamentul precoce cu GH, chiar și la cei cu creștere inițială normală. Rezultatele sugerează că aproape toți copiii cu ONH și GHD justifică în cele din urmă înlocuirea GH din motive de creștere. În acest studiu, 6 din cei 7 subiecți martori au fost în cele din urmă repartizați la tratament pentru decelerarea creșterii. Trei au fost repartizați în cursul acestui studiu, la o vârstă mediană de 51 de luni, în timp ce 3 dintre controalele rămase au fost atribuite la finalizarea studiului la o vârstă mediană de 60 de luni. Această constatare este în concordanță cu rapoartele anterioare privind eventuala decelerare a creșterii la pacienții cu ONH cu GHD care a avut loc în jurul vârstei de 3,5 ani, în ciuda vitezei normale de creștere inițială [6].

Dacă înlocuirea precoce a GH este indicată sau nu la pacienții cu creștere normală, depinde de eficacitatea medicamentului pentru a îmbunătăți creșterea lor globală în înălțime și/sau pentru a atenua problema excesului de greutate și a comorbidităților sale. În primul scop, constatările noastre demonstrează un efect pozitiv al înlocuirii GH asupra staturii; de fapt, copiii randomizați pentru înlocuirea GH în timp ce creșterea lor a prezentat în mod normal un răspuns mai mare la tratament decât cei atribuiți GH datorită decelerării creșterii. Cu toate acestea, efectul asupra compoziției corpului a fost mai puțin concludent.

Cercetătorii au propus că înlocuirea GH poate atenua dezvoltarea greutății excesive la copiii cu ONH și GHD [1, 15]. Studiile privind înlocuirea GH la adulții obezi, altfel sănătoși, au dat diverse beneficii, inclusiv reducerea grăsimii corporale totale și a țesutului adipos abdominal; scăderea colesterolului total, a LDL și a trigliceridelor; creșterea HDL; și promovarea pierderii globale în greutate [7, 8, 16]. Studii suplimentare au arătat un impact favorabil al înlocuirii GH asupra compoziției corpului și a metabolismului lipidic la copiii cu GHD izolat [17, 18]. Mai mult, s-a demonstrat că înlocuirea GH reduce procentul de grăsime corporală și mărește masa corporală slabă la pacienții cu sindrom Prader-Willi (PWS) și sindrom Turner care, ca și cei cu ONH, manifestă de obicei statură scurtă și obezitate [19, 20].

Subiecții care erau supraponderali la începutul acestui studiu au înregistrat creșteri mai mari atât în ​​greutate, cât și în statură, fără o scădere însoțitoare a IMC sau greutate pentru statură. Pe de altă parte, înlocuirea GH a fost asociată cu o scădere a procentului de grăsime corporală de aproximativ 4-6%, o constatare similară cu îmbunătățirea procentului de grăsime corporală observată într-un studiu controlat randomizat de 12 luni privind înlocuirea GH la pacienții cu PWS măsurată prin absorptiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA) [19]. Deoarece IMC nu este validat pentru cei mai tineri participanți la studiu și nici greutatea-pentru înălțime pentru cei mai înalți, excluderea datelor respective ale acestor subiecți ar fi putut afecta detecția unui efect de tratament. Modificările observate ale lipidelor serice au fost în mare parte pozitive; în timp ce toți subiecții cu colesterol total anormal, LDL și/sau HDL la momentul inițial, care au fost tratați cu GH, au atins niveluri normale la finalizarea studiului, 2 subiecți cu GH au văzut o schimbare nefavorabilă a colesterolului total, ceea ce face ca efectul general al tratamentului să fie neconcludent.

În ansamblu, aceste rezultate sugerează că obezitatea la copiii cu ONH nu este atribuibilă exclusiv GHD și nu poate fi rezolvată doar prin corectarea deficienței. Statura subiecților supraponderali a răspuns bine la GH - mai bună, de fapt, decât colegii lor cu greutate normală - dar nu au înregistrat o scădere a IMC sau SDS pentru greutate pentru statură. Important, acei subiecți cu creștere liniară inițială normală au fost mult mai supraponderali (7/12) decât cei atribuiți tratamentului GH (0). Acest lucru indică întrebarea centrală a cauzelor excesului de greutate în ONH și întrebarea aferentă a ceea ce determină creșterea, în ciuda GHD. Obezitatea în această populație este probabil legată de disfuncția hipotalamică și de un rezultat al hiperfagiei, hiperleptinemiei sau sensibilității reduse la leptină și/sau tonusului simpatic sau dopaminergic scăzut [5, 21]. Obezitatea în sine este asociată cu secreția de GH suprimată, precum și cu hiperleptinemia [1, 22]. În consecință, vârfurile de GH stimulate în acest studiu au fost mai mici în rândul subiecților supraponderali comparativ cu colegii lor neponderali. Acest lucru ar putea, pe bună dreptate, să ridice îndoieli cu privire la adevăratul statut de deficiență al persoanelor supraponderale; cu toate acestea, faptul că aproape toți subiecții noștri de control au experimentat o eventuală decelerare a creșterii susține GHD.

Concluzii

În cele din urmă, aproape toți pacienții cu ONH și GHD vor necesita înlocuirea GH pentru decelerarea creșterii. În timp ce tratamentul precoce pare să aibă un efect profund asupra traiectoriei înălțimii pe termen scurt, chiar și la copiii care cresc în mod normal, rezultatele acestui studiu sunt mai puțin clare în ceea ce privește efectele acute asupra compoziției corpului. În ciuda unei reduceri observate a procentului de grăsime corporală, înlocuirea GH nu pare să îmbunătățească greutatea pentru statură sau IMC la subiecții tratați. Această cercetare constituie o primă încercare de a studia eficacitatea GH pentru a atenua excesul de greutate în ONH. Constatările sale subliniază suspiciunea că obezitatea este atribuită disfuncției hipotalamice și nu poate fi remediată numai prin înlocuirea GH.