UN SUPLIMENT SPECIAL

terapiilor

Eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea terapiilor rectale în proctita ulcerativă și proctosigmoidita ulcerativă supliment suplimentar

Colita ulcerativă (UC) este o afecțiune cronică în care inflamația se extinde proximal de la rect de-a lungul mucoasei colonice. Majoritatea pacienților prezintă perioade alternative de boală activă și remisie clinică. La pacienții cu proctită ulcerativă sau proctosigmoidită ulcerativă, inflamația este limitată la rect sau, respectiv, colon rectum și sigmoid. Inducerea remisiunii clinice este obiectivul principal al tratamentului pentru pacienții cu UC activă, în timp ce terapia de întreținere este recomandată pacienților cu UC în remisiune.

Elisa McEachern, BS și Brian P. Bosworth, MD; Centrul Jill Roberts pentru boala inflamatorie a intestinului, New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center, New York, NY. Elisa McEachern nu raportează conflicte. Brian Bosworth a primit granturi de cercetare de la Pfizer Inc., Salix Pharmaceuticals, Inc. și Takeda Pharmaceutical Company Limited. Mulțumiri: Asistența tehnică editorială și de redactare medicală a fost oferită sub îndrumarea autorilor de către Sophie Bolick, dr., Synchrony Medical Communications, LLC, West Chester, PA. Finanțarea pentru acest sprijin a fost asigurată de Salix Pharmaceuticals, Inc., Raleigh, NC.

Colita ulcerativă (UC) este o boală inflamatorie cronică a colonului, caracterizată la majoritatea pacienților prin alternarea perioadelor de boală activă și remisie clinică. 1 Simptomele clinice frecvente ale UC active includ diaree, sângerări rectale, urgență, dureri abdominale și tenesme. Într-un studiu, diareea a fost cel mai frecvent simptom observat la pacienții cu UC activă, afectând aproximativ 65% dintre pacienți, cu dureri abdominale raportate la aproximativ 34% dintre pacienți. 2 Majoritatea pacienților cu UC distală activă au avut sângerări rectale (adică 70% dintre pacienții cu proctită ulcerativă [UP] față de 33 până la 37% dintre pacienții cu boală mai extinsă). Într-un alt studiu, 96% dintre pacienții cu UC activ au trecut sânge și mucus în scaunul lor.3 Astfel, gestionarea simptomelor UC activă, care poate cauza îngrijorare pacienților, este unul dintre obiectivele tratamentului. 4.5

Prevalența UC a fost estimată între 206 și 263 la 100.000 de persoane în Statele Unite, astfel UC afectează aproximativ 600.000 de persoane. 6-8 În timp ce diagnosticul de UC poate apărea oricând, vârsta la diagnostic are de obicei o distribuție bimodală, primul vârf observat în anii 20 și 30 și un al doilea vârf mai mic, care are loc în anii 60 și 70. 9 Deși nu este clar dacă diferențele de incidență bazate pe sex sunt evidente, unele studii au sugerat că bărbații au o incidență ușor mai mare de UC față de femei. 9.10 În general, pacienții cu UC au potențialul unei evoluții relativ lungi și variabile a bolii, asociată cu o povară economică substanțială. Costurile totale totale pentru UC au fost estimate la 390 până la 920 milioane dolari în Statele Unite (în dolari SUA 2010), cu cheltuielile directe anuale medii (asigurări de sănătate și costuri din buzunar pentru pacienți) estimate la 8700 USD per pacient. 11

În timp ce etiologia UC rămâne de elucidat, se crede că atât factorii genetici, cât și cei de mediu joacă un rol în dezvoltarea bolii. O serie de loci de susceptibilitate asociate cu genele implicate în funcția de barieră și răspunsurile inflamatorii și imune au fost implicate ca factori potențiali de risc genetic pentru UC. 12-18 În plus, expunerile la mediu (de exemplu, terapia hormonală, starea de fumat) au fost asociate atât cu un risc crescut, cât și cu un risc scăzut de UC. 19-22

Colita ulcerativă este o boală eterogenă care variază în severitate (de exemplu, ușoară până la fulminantă) și întinderea colonului afectat. 23 Inflamația se extinde de obicei proximal de la rect de-a lungul mucoasei colonice. 1 La momentul diagnosticului, aproximativ 46% dintre pacienți aveau inflamație limitată la rect (UP) sau la rect și colonul sigmoid (proctosigmoidita ulcerativă [UPS]). 2,23,24 Extinderea bolii nu este statică, deoarece aproximativ 45% dintre pacienții cu diagnostic inițial de UP sau UPS au evoluat la colită stângă sau pancolită după 5 ani, 2 și aproximativ 20% și 54% dintre pacienții cu o inițială diagnosticul de UP a prezentat o extensie proximală a bolii după 5 și respectiv 10 ani. 25

Majoritatea pacienților încep un curs de boală intermitentă după rezolvarea simptomelor asociate cu o erupție inițială a bolii. 26,27 Aproximativ 40-50% dintre pacienții cu UC se află în remisie clinică la un moment dat, iar 90% dintre pacienți au prezentat o boală recidivantă în decurs de 25 de ani de la diagnostic. 26 Cu toate acestea, 83% dintre pacienții cu UC au prezentat recidivă a bolii în decurs de 10 ani; 54, 71 și 57% dintre pacienții cu UP au recidivat în decurs de 1 an, între 1 și 5 ani sau, respectiv, între 5 și 10 ani după diagnostic. 27 Alegerea tratamentului afectează evoluția bolii pacienților cu UC, atât în ​​timpul bolii active, cât și în timpul bolii în remisie. 26

Terapii rectale pentru tratamentul colitei ulcerative

5-ASA

În general, siguranța și eficacitatea 5-ASA rectală pentru inducerea și menținerea remisiei distale a UC au fost bine stabilite. 52.53 În studiile randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, remisiunea clinică și endoscopică a fost realizată de un procent mai mare de pacienți cu UP, UPS, UC pe partea stângă, pancolită sau UC distală care au primit supozitoare 5-ASA comparativ cu placebo după 4 săptămâni (Tabelul 1). 54-68 În plus, un regim de administrare o dată pe zi a avut o eficacitate comparabilă cu administrarea de 2 sau 3 ori pe zi a supozitoarelor 5-ASA după 6 săptămâni la pacienții cu UP activ. 57-59 Cu toate acestea, pacienții au preferat administrarea o dată pe zi comparativ cu administrarea de 3 ori pe zi a supozitoarelor. 57 În plus, un procent mai mare de pacienți cu UP, UPS sau UC din partea stângă au menținut remisiunea timp de cel puțin 1 an și până la 2 ani, cu supozitoare 5-ASA. 60-62

În studiile randomizate, dublu-orb, clismele 5-ASA au avut o eficacitate mai mare decât placebo la pacienții cu UP activă, UPS sau UC distală după 6 săptămâni. 63.64 Remisiunea sau ameliorarea (clinică, endoscopică sau histologică) au fost realizate de un procent mai mare de pacienți tratați cu clismă 5-ASA timp de 4 săptămâni, comparativ cu placebo. 65 Pacienții cărora li s-au administrat clisme cu 5-ASA au demonstrat îmbunătățirea scorului global de evaluare al medicului și o scădere față de valoarea inițială a scorului indicelui mediu al activității bolii (DAI) după 6 sau 8 săptămâni. 63,64,66 Într-un studiu efectuat pe pacienți cu UP și UPS activ ușor până la moderat care au primit clismă 5-ASA sau spumă timp de 4 săptămâni, majoritatea pacienților au obținut remisie clinică și nu a existat nicio diferență aparentă în eficacitatea 5- Clismă ASA sau spumă. 67 Clismele 5-ASA au fost, de asemenea, eficiente pentru menținerea remisiunii timp de cel puțin 46 de săptămâni, comparativ cu placebo, într-un studiu clinic efectuat la pacienții cu UC pe partea stângă. 68 În cele din urmă, pe lângă eficacitatea demonstrată, supozitoarele 5-ASA și clismele au avut un profil de siguranță favorabil într-o serie de studii clinice. 54,55,57-64,66-68

Corticosteroizi

Truelove a descris mai întâi eficacitatea corticosteroizilor rectali (adică, hidrocortizonul) pentru inducerea remisiunii UC în 1956. 69 În acest studiu, 67% dintre pacienții cu UC ușoară până la moderată care primesc clisme de hidrocortizon în fiecare noapte timp de până la 3 săptămâni au obținut remisiunea clinică de obicei la câteva zile de la inițierea tratamentului. Corticosteroizii sunt absorbiți în mod eficient pe mucoasa colonului, cu aproximativ 30 până la 50% din clisma administrată de hidrocortizon absorbită prin mucoasa rectală. 70,71 Astfel, potențialul de efecte adverse grave (de exemplu, diminuarea funcției suprarenale, supresia axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale [HPA], boala metabolică a oaselor, afectarea oftalmologică, caracteristicile cushingoid, probleme metabolice) trebuie asociat cu tratamentul cu corticosteroizi pe termen lung Fii considerat. 4.72 Terapiile cu corticosteroizi rectali de a doua generație, inclusiv budesonida și dipropionatul de beclometazonă (BDP), cu metabolizare hepatică la prima trecere ridicată (~ 90% pentru budesonidă) 73 și toxicitate sistemică limitată, 74 au fost dezvoltate de atunci.

Budesonida

Absența expunerii la modalitățile terapeutice anterioare a fost, de asemenea, asociată cu un răspuns îmbunătățit fie la spuma de budesonidă, fie la spuma de hidrocortizon, deoarece pacienții care nu primiseră anterior tratament cu 5-ASA rectal aveau șanse semnificativ mai mari de a obține remisie clinică comparativ cu pacienții cu expunere anterioară la rectal 5-ASA (OR, 2,97; IC 95%, 1,05-8,37). 82 Cu toate acestea, un al doilea studiu a raportat că un procent mai mare de pacienți cu răspuns anterior (nedefinit) la 5-ASA oral sau rectal a obținut remisiunea clinică (CAI = 4) după 4 săptămâni de tratament cu spumă de budesonidă comparativ cu pacienții fără răspuns anterior la 5-ASA oral sau rectal, deși constatările nu au fost semnificative. 81 În cele din urmă, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a spumei de budesonidă a constatat că remisia a fost realizată cu spumă de budesonidă versus placebo, indiferent de o utilizare anterioară (de bază) de 5-ASA. 80

Dipropionat de beclometazonă

Formulările rectale de BDP sunt sigure și eficiente pentru inducerea remisiunii UP activă, UPS sau UC distală, cu îmbunătățirea sau inducerea remisiunii după tratamentul cu clismă BDP comparabilă cu cea a clismei 5-ASA după 4 până la 6 săptămâni (Tabelul 3 ). 84-92 Un procent comparabil de pacienți cu UC activă, distală, care au primit clismă sau spumă BDP, sau clismă sau spumă 5-ASA, au obținut remisie sau răspuns la 4 sau 8 săptămâni. 86 În ambele studii, pacienții din toate grupurile au obținut o îmbunătățire semnificativă față de valoarea inițială a scorurilor DAI (total și subscală) și a scorurilor endoscopiei după 4, 6 sau 8 săptămâni de tratament. 84,86 Profilurile de siguranță ale BDP și 5-ASA au fost favorabile la pacienții cu UP sau UPS. 84,86

În timp ce clisma GDP și clisma 5-ASA au indus îmbunătățiri clinice și endoscopice la majoritatea pacienților cu UP și îmbunătățirea histologică la aproximativ jumătate dintre pacienți, după 28 de zile, combinația dintre GDP și 5-ASA a dus la o eficacitate mai mare decât monoterapia, cu toți pacienții care se confruntă cu îmbunătățiri clinice, endoscopice și histologice. 87 Eficacitatea clismei PIB a fost examinată la pacienții cu UC în 3 studii randomizate, dublu-orb. 88-90 Mulder și colab. 89 nu au găsit diferențe în ceea ce privește îmbunătățirea clinică, endoscopică sau histologică între grupurile care au primit BDP sau prednisolon după 4 săptămâni, în timp ce van der Heide și colab. . Mai mult, un procent similar de pacienți cărora li s-au administrat BDP și clisme cu prednisolon au atins remisiunea clinică și endoscopică după 4 săptămâni. 90 Cu toate acestea, în aceste studii, profilul de siguranță al PIB a fost mai favorabil decât cel al prednisolonului, cu scăderi semnificative față de valoarea inițială a concentrațiilor medii de cortizol bazal care au apărut după tratamentul cu prednisolonă, dar nu și PIB. 88-90

Remisiunea clinică, răspunsul clinic și îmbunătățirea endoscopică au fost realizate de un procent comparabil de pacienți care au primit fie clismă BDP, fie clismă betametazonă (BMT) în 2 studii randomizate, dublu-orb, la pacienți cu UC activă, distală după 20 până la 28 de zile. 91.92 Cu toate acestea, PIB a avut un profil de siguranță mai favorabil în comparație cu BMT, cu evenimente adverse legate de steroizi și suprimarea funcției suprarenale care au loc cu o frecvență mai mare după tratamentul cu BMT.

Terapie combinată rectală și orală

Pacienții cu UC activă mai extinsă pot beneficia de o combinație de terapii orale și rectale cu 5-ASA, spre deosebire de monoterapie cu un 5-ASA oral sau rectal (Tabelul 4). 93-98 Terapiile rectale vizează locurile de inflamație afectate de obicei de formele distale ale UC, 24,33,35, dar D’Incà și colab. 93 au constatat că concentrațiile mucoasei de 5-ASA după administrarea atât a medicamentelor orale, cât și a celor rectale au fost mai mari la colonii sigmoizi ai pacienților cu UC comparativ cu atunci când 5-ASA oral a fost administrat singur. Astfel, la pacienții care sunt refractari la terapiile rectale singure, o combinație de terapii orale și rectale poate fi justificată. 4.5

Adăugarea clismei 5-ASA la terapia orală cu 5-ASA a crescut semnificativ rata remisiei în comparație cu terapia orală cu 5-ASA singură după 8 săptămâni la pacienții cu UC activă ușoară până la moderată. 94,95 Totuși, procentul pacienților cu UC activă ușoară până la moderată activă care au realizat remisie clinică sau endoscopică după tratament cu o combinație de clisme 5-ASA plus 5-ASA orale timp de 6 săptămâni a fost similar cu cel al pacienților cărora li s-au administrat clisme 5-ASA singure. 96 Majoritatea pacienților care au primit fie terapie combinată cu 5-ASA, fie 5-ASA orală singură au realizat vindecarea mucoasei după 4 săptămâni. 95 Rezolvarea sângerării rectale în termen de 7 zile de la inițierea studiului a apărut la un procent mai mare de pacienți care au primit terapie combinată cu 5-ASA versus monoterapie orală cu 5-ASA.

Combinația de terapie orală cu 5-ASA și clisme cu 5-ASA a avut o eficacitate mai mare decât monoterapia orală cu 5-ASA în 2 studii randomizate, controlate, la pacienți cu UC în remisie timp de până la 1 an. 97,98 Un procent mai mare de pacienți cu UC a menținut remisiunea după tratamentul cu o combinație de terapie orală cu 5-ASA și clismă cu 5-ASA în weekend, comparativ cu 5-ASA pe cale orală. 97 În mod similar, combinația de 5-ASA orale cu clisme 5-ASA de două ori pe săptămână a fost mai eficientă pentru menținerea remisiunii UC după 12 luni, comparativ cu monoterapia orală cu 5-ASA. 98 În plus, rezultatele unui studiu caz-control la pacienții cărora li s-a administrat combinația de 5-ASA orală 1,6 g/zi cu 5-ASA 2 g/50 ml clisme de două ori pe săptămână pentru o perioadă mediană de tratament de 6 ani a demonstrat că pacienții care primeau terapia combinată a avut o incidență semnificativ mai mică de recidivă (1,59 față de 2,76, respectiv; p = 0,034) și mai puține spitalizări. 99 Profilul de siguranță al combinației de terapii orale și rectale pentru inducerea și menținerea remisiunii UC a fost favorabil. 94.96-98

Limitări asociate cu utilizarea terapiei rectale

Subutilizarea terapiei rectale poate fi legată de o combinație de preferințe ale pacientului pentru terapia orală și potențiale neplăceri și probleme tehnice cu administrarea de agenți rectali. 103.104 Un aspect important al oricărui tratament este aderența pacientului. 101

Respectarea oricărui tratament este deosebit de dificilă în perioadele de remisie la pacienții cu UC, după cum se demonstrează prin datele de reumplere a rețetei care au estimat că doar aproximativ 40% dintre pacienții cu UC au aderat la 5-ASA orale. 105 Alți factori asociați cu o probabilitate mai mare de neaderare la tratament la pacienții cu UC au inclus o boală mai puțin extinsă și care au primit> 4 terapii concomitente (OR, 2,5; IC 95%, 1,4-5,7). Pacienții cu UC care au primit terapie rectală au raportat dificultăți de utilizare în timpul orelor de lucru (OR, 4,4; IC 95%, 1,5-12,5; p = 0,003), durere și balonare (OR, 2,8; IC 95%, 1,20-6,54; p = 0,013 ) și dificultăți de utilizare (OR, 2,4; IC 95%, 1,00-5,73; p = 0,043) ca motive pentru neaderare. Probleme suplimentare au fost asociate cu utilizarea terapiei rectale, inclusiv reținerea medicamentului (adică, durată, poziție), scurgeri și îmbrăcăminte colorată cu clisme, 106 și dificultăți de administrare și cu dureri anale sau rectale care apar la unii pacienți care utilizează supozitoare . 61

Neaderarea la tratament are implicații asupra evoluției bolii unui pacient, crescând semnificativ riscul de recidivă în comparație cu pacienții care sunt aderenți la tratament (risc relativ [RR], 1,4; IC 95%, 1,08-1,94; p = 0,014). Neaderarea pacientului la clisme a fost semnificativ mai mare comparativ cu terapiile orale (68% vs. 40%, respectiv; p = 0,001). 107 Cu toate acestea, într-un studiu clinic care a comparat clisme și spume, majoritatea pacienților care au primit clisme și spume nu au raportat probleme de retenție, senzație neplăcută, dureri rectale sau abdominale sau flatulență. 81 Astfel, deși problema aderenței la terapie este complexă, oferirea pacienților cu opțiuni de tratament care includ dozare mai puțin frecventă și administrare simplificată poate îmbunătăți aderența și, în cele din urmă, poate duce la rezultate mai favorabile pentru pacienți. 104

Aderarea este o problemă continuă în managementul general al UC. 105.108.109 Problemele frecvente asociate cu neaderarea la tratament la pacienții cu UC pot fi depășite, permițând regimuri de dozare mai flexibile (adică, dozarea în weekend) și abordând problemele de inserție și retenție cu diferite formulări de terapii rectale. Terapiile rectale (adică spuma de budesonidă) au arătat profiluri de siguranță favorabile în studiile clinice și sunt preferate de pacienți decât de clisme. 81.83 Aceste terapii au potențialul de a oferi opțiuni suplimentare sigure și eficiente pentru furnizorii de servicii medicale care tratează UC. Cel mai eficient mod de a păstra aderența este de a stabili o legătură terapeutică cu pacientul și de a discuta durata terapiei. În plus, consultarea pacienților cel puțin o dată la 6 luni poate îmbunătăți aderența la regimurile de tratament oral și rectal.

În concluzie, această revizuire a datelor publicate de terapii rectale, inclusiv 5-ASA și corticosteroizi, susține că acești agenți sunt bine tolerați, siguri și eficienți pentru inducerea și menținerea remisiunii formelor distale de UC. Mai mult, combinația terapiei orale și rectale este, de asemenea, bine tolerată și eficientă pentru inducerea remisiunii la pacienții cu UC extinsă ușoară până la moderată comparativ cu terapia orală singură și trebuie luată în considerare la populațiile adecvate de pacienți. Terapiile rectale sunt o parte subutilizată, dar valoroasă a paradigmei de management pentru pacienții cu forme distale de UC. Acestea pot fi adecvate ca monoterapie sau în asociere cu terapia orală pentru inducerea sau menținerea remisiunii UC ușoară până la moderată, în funcție de amploarea bolii și de considerațiile pacientului.

Finanțat de o subvenție educațională nelimitată de la Salix, o divizie a Valeant Pharmaceuticals North America LLC.