Și același sistem endocannabinoid care traduce compușii care induc buzz-ul marijuanei într-un nivel înalt joacă roluri cruciale în sănătatea și bolile din afara creierului.

Megan Scudellari
16 iulie 2017

N europarmacologie postdoc Nick DiPatrizio a fost stump. Consilierul său, Universitatea din California, Irvine, cercetătorul Daniele Piomelli, a descoperit cu opt ani mai devreme că șobolanii flămânzi au niveluri ridicate de endocannabinoizi, molecule endogene care se leagă de aceiași receptori ca ingredientul activ din marijuana.

sistem

Acum, în 2009, DiPatrizio încerca să identifice exact unde și cum acele molecule controlează consumul de alimente la șobolani. Dar în condiții specifice de hrănire, el nu a putut localiza nicio modificare a nivelului endocannabinoidului din creier, care este la nivelul receptorilor endocannabinoizi și locul evident pentru a căuta semnale comportamentale.

Piomelli l-a pedepsit cu blândețe pe mentorat. „El a spus:„ Ești neurocentric. Amintiți-vă, există un corp atașat la cap. Uită-te în celelalte organe ale corpului ”, își amintește DiPatrizio. Deci, tânărul om de știință a persistat și, în cele din urmă, a descoperit că foamea - și gustul grăsimilor - duc la creșterea nivelului de endocannabinoizi în jejun, o parte.

Evoluția cercetării endocannabinoide a reflectat gândirea timpurie a DiPatrizio: încă de la identificarea primului receptor endocannabinoid la sfârșitul anilor 1980, câmpul s-a concentrat copleșitor asupra sistemului nervos central. Principalul receptor endocannabinoid, CB1, a fost descoperit pentru prima dată într-un creier de șobolan și este acum cunoscut a fi printre cei mai abundenți receptori cuplați la proteine ​​G din neuroni. În plus, canabisul este bine cunoscut pentru efectele sale psihotrope. „Acest lucru a condus domeniul de cercetare să fie foarte orientat către SNC”, spune Saoirse O'Sullivan, care studiază endocannabinoizii la Universitatea din Nottingham din Marea Britanie.

Se știe de ceva timp că creierul poate modula intestinul. Cu endocannabinoizi, se pare că intestinul poate modifica creierul.

Lucrările recente au furnizat dovezi că sistemul endocannabinoid - o familie de liganzi endogeni, receptori și enzime - nu este exclusiv creierului. Este prezent peste tot în corp pe care oamenii de știință l-au privit: inima, ficatul, pancreasul, pielea, tractul reproductiv, așa se numește. Și întreruperea semnalizării endocannabinoide a fost asociată cu multe tulburări, inclusiv diabet, hipertensiune, infertilitate, boli hepatice și multe altele. „Există atât de multe lucruri încă necunoscute despre acest sistem. Se pare că reglează fiecare sistem fiziologic din corp ”, spune DiPatrizio.

Acum, profesor asistent la Universitatea din California, Riverside, Facultatea de Medicină, DiPatrizio și-a instruit întregul program de cercetare asupra intestinului, unde sistemul endocannabinoid pare să fie un jucător major în sănătatea și bolile umane. În ianuarie, laboratorul său a sugerat că semnalizarea endocannabinoidă din intestin conduce la caracterul excesiv al dietei occidentale. Într-un model de rozătoare, consumul cronic al unei diete bogate în grăsimi și bogate în zahăr a condus la niveluri ridicate de endocanabinoizi în intestin și sânge, promovând consumul suplimentar de alimente grase. Echipa sa a constatat că blocarea endocannabinoizilor din receptorii lor a scăzut supraalimentarea la animale

Din cauza acestei legături cu pofta de mâncare, companiile farmaceutice au căutat să vizeze sistemul endocannabinoid pentru a crea pilula dietetică finală și o alta pentru a reduce pofta de mâncare sau pentru a trata tulburările metabolice. Aceste eforturi au fost recent supuse de două eșecuri tragice și foarte vizibile. (A se vedea „În încercare, în afara țintei” aici.) Dar unii oameni de știință încă speră că, înțelegând natura adevărată a acestui sistem, ar putea identifica noi tratamente, în special pentru afecțiuni legate de sănătatea intestinului și metabolismul.

„Suntem acum într-un moment în care trebuie să înțelegeți cum [endocannabinoizii] pot fi atât de relevanți în atât de multe domenii - literalmente peste tot în corp”, spune Mauro Maccarrone, șef de biochimie și biologie moleculară la Universitatea Campus Bio-Medico din Roma ., Italia, care a studiat moleculele din 1995. „Trebuie să existe un motiv pentru care acești endocannabinoizi sunt întotdeauna acolo”.

În buruieni

În 1964, cercetătorii care doreau să înțeleagă componenta psihoactivă a plantei de canabis au identificat compusul Δ9-tetrahidrocanabinol sau THC.4

Mai mult de două decenii mai târziu, în 1988, anchetatorii au găsit prima dovadă directă a unui sistem de semnalizare endogen pentru THC - un receptor din creierul șobolanului care lega o versiune sintetică a THC cu afinitate ridicată.5 Blocarea receptorului cu un antagonist chimic la om blochează efectiv nivelul ridicat experimentat după fumatul marijuanei.

Receptorul, numit CB1, a fost ulterior identificat în alte creiere de mamifere, inclusiv în cele ale oamenilor, și părea să fie prezent în densitate similară cu receptorii pentru alți neurotransmițători, inclusiv glutamat, GABA și dopamină.6 Un al doilea receptor cannabinoid, CB2, a fost descoperit în 1993.7 Acest receptor a fost izolat pentru prima dată în splina de șobolan. Această descoperire surprinzătoare a fost un semn al lucrurilor viitoare; sistemul endocannabinoid funcționează departe de creier, practic peste tot în corp.

Prezența acestor receptori a stârnit o căutare de a găsi liganzi naturali care se leagă de ei. Primul endocannabinoid identificat, un agonist pe bază de acizi grași pentru ambii receptori, a fost numit anandamidă, pe baza cuvântului sanscrit ananda care înseamnă „fericire interioară”. Un al doilea agonist, 2-arahidonoilglicerol (2-AG), nu a primit un nume atât de grozav, dar părea să fie prezent la niveluri ridicate în creierele normale de mamifere.

Până în 1995, așa-numita „cale a ierbii” era completă: peste trei decenii, cercetătorii identificaseră THC, receptorii săi endogeni și liganzi endogeni pentru acești receptori. Maccarrone suspectează că endocannabinoizii se numără printre cele mai vechi molecule de semnalizare utilizate de celulele eucariote. Echipa sa a arătat recent că anandamida și enzimele sale asociate sunt prezente în trufe, ciuperci delicioase care au ajuns pentru prima dată pe scena evolutivă cu aproximativ 156 de milioane de ani în urmă, sugerând că endocannabinoizii au evoluat chiar mai devreme decât plantele de canabis.

„Sunt un fel de sistem master de semnalizare, iar alte semnale au învățat să vorbească cu aceste lipide”, spune Maccarrone. În creier, endocannabinoizii interacționează cu alți neurotransmițători; în tractul reproductiv, cu hormoni steroizi; în mușchi, cu miokine; și așa mai departe.

Dar, chiar dacă cercetătorii au documentat existența sistemului endocannabinoid în tot corpul, ei încă nu știu cu adevărat ce rol joacă în afara creierului, unde este implicat în semnalizarea sinaptică și plasticitate. La animalele sănătoase, neobeze, nu există de obicei nicio consecință asupra eliminării receptorilor endocannabinoizi din organele periferice. „Nu există un efect detectabil asupra oricărei funcții biologice importante”, spune George Kunos, director științific al Institutului Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism (NIAAA) de la Institutul Național de Sănătate.

Care este buzz-ul?

Ambii receptori CB1 și CB2 sunt prezenți și activi în intestin, deși par a fi implicați în diferite funcții intestinale. La Universitatea din Calgary, Keith Sharkey și colegii săi au constatat că motilitatea intestinală crescută în intestinul inflamat a fost inversată atunci când receptorii CB2, dar nu și receptorii CB1, au fost activați.11

Acum suntem într-un moment în care trebuie să înțelegeți cum endocannabinoizii pot fi atât de relevanți în atât de multe zone - literalmente peste tot în corp. - Mauro Maccarrone.
Universitatea Campus Bio-Medico din Roma

Pentru a face lucrurile și mai complicate, există un grup de receptori non-clasici care interacționează cu endocannabinoizi din intestin, spune Jakub Fichna, șeful departamentului de biochimie de la Universitatea Medicală din Lodz din Polonia. Laboratorul său studiază rolul acestor receptori în bolile inflamatorii intestinale (IBD) și IBS. În funcție de condițiile intestinale, unii dintre acești receptori non-clasici nici măcar nu au nevoie de un agonist sau antagonist pentru a deveni activi, spune Fichna. „Poate fi chiar schimbarea presiunii sau pH-ului cartierului. De exemplu, dacă aveți inflamație, de cele mai multe ori aveți pH scăzut, iar acest lucru este deja suficient pentru ca unii dintre receptorii endocannabinoizi să fie activați. ”

Endocannabinoizii și receptorii lor par, de asemenea, să fie implicați în secrețiile gastrice, transportul de ioni și proliferarea celulară în intestin. Și apoi există pofta de mâncare. Utilizatorii de marijuana experimentează adesea „munchies” - o creștere bruscă și bruscă a poftei de mâncare după inhalarea sau ingerarea medicamentului. Kunos s-a întrebat dacă endocannabinoizii determină o creștere similară a poftei de mâncare. În 2001, cu ajutorul colaboratorilor, el a confirmat suspiciunea: endocannabinoizii care acționează asupra receptorilor CB1 au promovat pofta de mâncare, iar șoarecii cu receptori CB1 scoși au mâncat mai puțin decât colegii lor de tip sălbatic.

Cercetări suplimentare au susținut ideea că endocannabinoizii acționează ca un semnal general de promovare a apetitului. Și, după cum a arătat lucrarea lui DiPatrizio, endocannabinoizii controlează consumul de alimente nu exclusiv prin creier, ci prin intermediul semnalelor generate în intestin. Este o ipoteză simplă cu implicații mari pentru gestionarea obezității și a altor sindroame metabolice.

În timpul postdoctoriei sale, DiPatrizio a constatat că, atunci când rozătoarele au gustat grăsimi dietetice (doar gustate, nu înghițite), nivelurile de endocannabinoizi au crescut în intestinul subțire al șobolanului - și nicăieri în corp. Un antagonist al receptorilor CB1 a blocat acest semnal, determinând rozătoarele să scadă consumul de alimente grase. „Acest lucru ne sugerează că acesta este un mecanism foarte important și critic care determină consumul de alimente”, spune DiPatrizio.

Dintr-o perspectivă evolutivă, are sens un mecanism de feedback pozitiv pentru aportul de grăsime, adaugă el. Când un animal în sălbăticie detectează alimente cu conținut ridicat de energie, este benefic să se aprovizioneze. Cu toate acestea, acest lucru nu este valabil pentru oamenii din țările dezvoltate de astăzi. „Nu există perioadă de foamete. Este sărbătoare tot timpul, așa că acum sistemul ne poate determina să consumăm excesiv ”, spune DiPatrizio.

Sharkey vede sistemul ca un regulator al homeostaziei în organism, în special având în vedere rolul său în menținerea aportului de alimente, a greutății corporale și a inflamației. „Se pare că este foarte important în conservarea energiei”, spune Sharkey. „Dar în societatea modernă occidentală în special, acestea sunt lucrurile care par să fi fost nereglementate”.

Momente de necaz

Interesant este că utilizatorii cronici de marijuana nu au o incidență crescută documentată a diabetului sau a obezității. Cercetătorii speculează că acest lucru se datorează faptului că utilizarea cronică are ca rezultat reglarea descendentă a receptorilor CB1 - o formă de toleranță farmacologică. O altă posibilitate, explorată de Sharkey și colegii săi în 2015, este aceea că expunerea cronică la THC modifică microbiomul intestinal, afectând aportul de alimente și prevenind creșterea în greutate13. ) .14 (Vezi „Endocannabinoizi în canelură”)

Cu toate acestea, rămâne dezbaterea dacă receptorii endocannabinoizi sunt întotdeauna băieții răi în boală. În unele cazuri, semnalizarea endocannabinoidă pare chiar terapeutică. Studiile la animale sugerează că endocannabinoizii sunt analgezice eficiente, iar sistemul are proprietăți antiinflamatorii în anumite contexte. În IBD, echipa Sharkey a descoperit că activarea atât a receptorilor CB1, cât și a celor CB2 a dus la reducerea inflamației, sugerând că sistemul poate fi activat ca o forță de protecție. La fel, activarea CB2 pare a fi antiinflamatoare în cazurile de ateroscleroză, spune O'Sullivan, care se concentrează pe endocannabinoizi din sistemul cardiovascular. „Este un pic receptor de salvare”, spune ea. „În vremuri de necaz, devine regulat”. Și mai multe studii tentante sugerează canabinoizi - din plante sau din compuși sintetici care imită moleculele botanice și ale organismului - ar putea inhiba direct creșterea cancerului prin inducerea morții celulare în celulele tumorale.

Dar chiar ceea ce face ca sistemul endocannabinoid să fie atât de interesant - omniprezența și rolurile variate în organism - este, de asemenea, ceea ce îl face o țintă dificilă pentru droguri. În ultimii 10 ani, două medicamente care vizează sistemul endocannabinoid s-au dovedit a avea efecte secundare grave la om atunci când compușii au trecut bariera hematoencefalică. Efectele care nu sunt vizate în alte sisteme de organe ar putea avea, de asemenea, consecințe pe termen lung, cum ar fi deteriorarea sistemului reproductiv al unei tinere femei. Într-adevăr, într-o recenzie recentă a farmacologiei a 18 liganzi CB2 diferiți ca potențiali candidați la medicamente, Maccarrone și o echipă numeroasă de cercetători europeni, în colaborare cu Roche, au ajuns la concluzia că doar trei dintre compuși (nici unul dintre aceștia nu au fost dezvoltați de Roche) au meritat studii preclinice sau clinice suplimentare.15 Mulți dintre ceilalți compuși au generat prea multe efecte în afara obiectivelor.

Cercetătorii lucrează acum la a doua generație de medicamente care vizează mai precis sistemele periferice. "Dacă comunitatea științifică se confruntă cu provocarea de a înțelege cu adevărat cum să direcționeze anumite medicamente către ținta potrivită, atunci am putea avea medicamente minunate pentru viitor", spune Maccarrone. Majoritatea acestor compuși se află în studii preclinice, deși Kunos speră să primească în curând o aprobare de investigație pentru medicamente noi de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru un agent la care echipa sa lucrează ca un posibil tratament pentru boli hepatice grase nealcoolice. Compusul nu pătrunde în creier și este conceput pentru a se acumula în ficat, ceea ce poate explica eficacitatea acestuia în tratarea bolilor hepatice fără a provoca efecte secundare psihiatrice la modelele animale, spune Kunos.

Dacă cercetătorii își pot da seama cum să evite efectele devastatoare din afara țintei, mai există un motiv pentru care endocannabinoizii pot ajuta în mod eficient la tratarea bolii: oferă o legătură indirectă cu creierul. „Știm de ceva timp că creierul poate modula intestinul”, spune Sharkey. Cu endocannabinoizi, se pare că intestinul poate modifica creierul. Acum este clar, de exemplu, că există căi de comunicare foarte active care provin de la nervii periferici din intestin, care sunt capabili să moduleze funcția creierului. Numeroase studii sugerează că nervul vag este o autostradă majoră de informații între intestin și creier.

DiPatrizio studiază acele căi de comunicare și speră să identifice modalități de a regla hrănirea fără a se apropia vreodată de creier cu un medicament. Cercetarea completează alte dovezi care arată că intestinul este capabil să moduleze citokinele proinflamatorii din sânge și chiar să influențeze tulburările sistemului nervos central.

„Credem că putem controla de la distanță creierul din intestin, în siguranță”, spune DiPatrizio. „De aceea, încă o dată, [receptorii endocannabinoizi] sunt ținte foarte atractive.”

Megan Scudellari este un jurnalist științific cu sediul în Boston, Massachusetts.

PE ÎNCERCARE, OFF ȚINTĂ

Această retragere a oprit dezvoltarea întregii clase de antagoniști CB1, spune George Kunos, director științific al Institutului Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism. Cu toate acestea, efectele secundare ar fi trebuit să fie previzibile, susține el, deoarece receptorii CB1 joacă un rol important în căile de recompensare a creierului. Blocarea lor, spune el, prin urmare este probabil să provoace incapacitatea de a simți plăcere.

În ianuarie anul trecut, câmpul a primit o a doua lovitură. În Franța, șase participanți la un studiu de fază 1 a unui compus cunoscut sub numele de BIA 10-2474 au fost internați cu simptome neurologice. Compania farmaceutică portugheză Bial dezvoltă medicamentul ca candidat la tratarea mai multor afecțiuni neurologice, inclusiv anxietatea. Dar la câteva zile de la primirea mai multor doze zilnice de medicament, un participant a fost declarat deces în creier, în timp ce alții au dezvoltat leziuni severe pe creier.

BIA 10-2474 este un inhibitor al amidei hidrolazei acizilor grași (FAAH), o enzimă cheie care descompune endocanabinoizii. Cercetătorii sperau că, vizând o parte din aval a sistemului endocannabinoid, mai degrabă decât receptorii înșiși, ar putea evita efectele în afara creierului și în alte părți. Alți inhibitori ai FAAH au fost testați și găsiți siguri la om. Din păcate, BIA 10-2474 pare să fi avut o „toxicitate unică”, potrivit FDA, atribuită unui EFFECT SECUNDAR off-target care nu avea nimic de-a face cu inhibarea FAAH. „Asta, din nou, a speriat autoritățile de reglementare și industria să nu ia în considerare acest sistem”, spune Keith Sharkey de la Universitatea din Calgary, care nu a fost implicat în proces. Subliniază el, există încă potențial pentru dezvoltarea medicamentelor în domeniu, dar numai în condiții atent controlate.

Clarificare (4 august): Am clarificat paragraful patru din casetă „În încercare, în afara țintei” pentru a observa că efectele secundare ale BIA 10-2474 nu au legătură cu inhibarea FAAH. Oamenii de știință regretă orice confuzie.