Kari Margrethe Lundgren

Departamentul de circulație și imagistică medicală, Facultatea de Medicină, NTNU, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia

Liv Bente Romundstad

Departamentul de fertilitate, St. Spitalul Olavs, Spond University Trondheim, Trondheim, Norvegia

Departamentul de sănătate publică și practici generale, Facultatea de Medicină, NTNU, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia

Vidar von Düring

Departamentul de fertilitate, St. Spitalul Olavs, Spond University Trondheim, Trondheim, Norvegia

Siv Mørkved

Departamentul de sănătate publică și practici generale, Facultatea de Medicină, NTNU, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia

Serviciul clinic, St. Spitalul Olavs, Spond University Trondheim, Trondheim, Norvegia

Sigrun Kjøtrød

Departamentul de fertilitate, St. Spitalul Olavs, Spond University Trondheim, Trondheim, Norvegia

Departamentul de Medicină de Laborator, Sănătate pentru Copii și Femei, Facultatea de Medicină, NTNU, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia

Trine Moholdt

Departamentul de circulație și imagistică medicală, Facultatea de Medicină, NTNU, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia

Departamentul de fertilitate, St. Spitalul Olavs, Spond University Trondheim, Trondheim, Norvegia

Abstract

fundal

Femeile supraponderale și obeze prezintă rate de concepție reduse comparativ cu femeile cu greutate normală. Rezistența la insulină și cantitatea crescută de grăsime viscerală pot fi mecanisme importante pentru fertilitatea redusă la aceste femei. Antrenamentul la exerciții fizice, în special cu intensitate ridicată, sa dovedit anterior că îmbunătățește sensibilitatea la insulină la subiecții supraponderali. Acest studiu va evalua dacă antrenamentul regulat la intervale de intensitate mare va îmbunătăți rata sarcinii după fertilizarea asistată, comparativ cu îngrijirea obișnuită doar la femeile supraponderale și obeze. Ipotezăm că intervenția va îmbunătăți rata sarcinii și sensibilitatea la insulină în comparație cu grupul de control.

Metode/proiectare

Studiul FertilEX este un studiu randomizat, controlat, în care 140 de femei cu indice de masă corporală (IMC)> 25 kg/m2 acceptate pentru fertilizare asistată vor fi randomizate (1: 1) la un grup de intervenție sau la un grup de control. Grupul de intervenție va face antrenamente la intervale de intensitate ridicată de trei ori pe săptămână timp de 10 săptămâni înainte de fertilizarea asistată. Grupul de control va primi doar fertilizare asistată de îngrijire standard. Măsura principală a rezultatului este sarcina în curs de desfășurare la 7-8 săptămâni după transferul embrionar. Măsurile secundare ale rezultatului sunt sensibilitatea la insulină, absorbția maximă a oxigenului, funcția endotelială mediată de fluxul brahial, nivelurile hormonilor de reproducere și compoziția corpului.

Discuţie

Rezultatele acestui studiu vor oferi cunoștințe despre efectele exercițiilor de intensitate ridicată înainte de fertilizarea asistată la femeile supraponderale/obeze subfertile. Dacă intervenția duce la efecte benefice asupra măsurilor de rezultat, astfel de programe ar trebui considerate ca parte a procedurilor regulate de îngrijire a fertilității pentru această populație de femei.

Înregistrarea procesului

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1186/s13063-016-1398-x) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

fundal

Prevalența obezității crește în rândul femeilor în vârstă de reproducere. Acest lucru are consecințe evidente pentru sănătatea publică, deoarece obezitatea este asociată cu mai multe boli cronice și mortalitate prematură [1, 2]. În plus, obezitatea este asociată cu un risc crescut de subfertilitate [3]. Femeile care au un indice de masă corporală (IMC, în kg/m 2) peste 24 au un risc relativ semnificativ ridicat de subfertilitate comparativ cu femeile cu IMC mai mic [4]. Deși mecanismul exact prin care fertilitatea este afectată de masa corporală și de grăsimea corporală este incert, s-a demonstrat că țesutul adipos perturbă secreția și biodisponibilitatea hormonilor sexuali și afectează calitatea ouălor, prin efectele insulinei, leptinei și adipokinelor [5, 6]. În plus față de obezitate, sindromul ovarului polichistic (PCOS) este o tulburare endocrină frecventă care afectează 6-20% dintre femeile în vârstă de reproducere [7] și este recunoscută în prezent ca fiind cauza principală a infertilității anovulatorii.

În acest articol, descriem proiectarea și metodele studiului FertilEX, un studiu controlat randomizat al antrenamentului pentru exerciții fizice înainte de fertilizarea asistată la femeile supraponderale și obeze.

Scopul principal al studiului FertilEX este de a testa ipoteza că femeile supraponderale și obeze care fac exerciții fizice în mod regulat înainte de fertilizarea asistată își vor îmbunătăți rata sarcinii în comparație cu femeile care primesc doar fertilizare asistată obișnuită. Studiul FertilEX va investiga posibilele mecanisme pentru creșterea fertilității după exerciții, cum ar fi sensibilitatea la insulină, compoziția corpului și distribuția grăsimilor, secreția și biodisponibilitatea hormonilor sexuali, calitatea ouălor, nivelurile de citokine și markerii sanguini ai inflamației de grad scăzut. Mai mult, vom evalua efectele antrenamentelor de exercițiu asupra absorbției maxime a oxigenului, a funcției endoteliale arteriale periferice și a tensiunii arteriale.

Metode

Obiective

Principala noastră ipoteză este că antrenamentul la intervale de intensitate mare (HIT) înainte de a intra în fertilizarea regulată asistată cu FIV sau ICSI va îmbunătăți rata sarcinii la femeile supraponderale și obeze. Ca explicație mecanicistă a ratei crescute de sarcină, ne așteptăm ca sensibilitatea la insulină să se îmbunătățească la femeile din grupul de exerciții și că cantitatea de hormoni reproductivi și metabolici se va schimba spre valori normale la aceste femei.

Participanți și setare

Procesul se desfășoară la St. Spitalul Olavs, Spond University Trondheim, în colaborare cu Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie (NTNU), Trondheim, Norvegia. Studiul include femei cu un IMC> 25 kg/m 2 care sunt acceptate pentru fertilizarea asistată la St. Spitalul Olavs. Procesul a fost conceput în urma declarațiilor din protocolul standard: Recomandări pentru încercări intervenționale (SPIRIT) declarație 2013 (a se vedea fișierul suplimentar 1).

Criteriile de includere și excludere sunt enumerate în Tabelul 1. Pentru a fi incluse, femeile trebuie să fie dispuse să vină la Trondheim pentru evaluări de bază și post-testare după perioada de intervenție. Dacă sunt alocate grupului de intervenție, femeile trebuie să fie dispuse să participe la instruire supravegheată până când sunt familiarizați cu protocoalele de instruire și să continue să facă HIT timp de 10 săptămâni.

tabelul 1

Criterii de includere și excludere

Criterii de includere Criterii de excludere
Vârsta ≥18 aniAntrenamentele actuale de intensitate ridicată de ≥ 2 ori pe săptămână
Acceptat pentru fertilizarea asistatăUtilizarea curentă sau anterioară a Metformin® (cu o perioadă de spălare de> 4 săptămâni)
IMC> 25 kg/m 2 Deficiențe fizice care limitează antrenamentul la exerciții
Capabil să vină pentru evaluări la momentul inițial și de urmărireNu pot urma instrucțiunile verbale și scrise în norvegiană sau engleză
Nu vrea să suspende tratamentul de fertilitate timp de 10 săptămâni

Recrutarea a început în noiembrie 2013 și va continua până la includerea numărului necesar de participanți, anticipat până la sfârșitul anului 2018. Femeile participante la grupul de antrenament obțin un abonament gratuit la o sală de sport locală în perioada de intervenție, iar femeile din grupul de control. primiți un cadou de la sală în valoare de 85 USD.

Randomizare și alocare

Participanții au fost stratificați pentru PCOS (da/nu) și repartizați aleatoriu fie grupului de intervenție, fie grupului de control după evaluările inițiale într-un mod 1: 1, așa cum este subliniat în diagrama de flux (Fig. 1). Randomizarea este realizată de un sistem de randomizare bazat pe web dezvoltat și administrat de Unitatea de Cercetări Clinice Aplicate, Institutul de Cercetare a Cancerului și Medicină Moleculară, NTNU, Trondheim, Norvegia. Randomizarea se face în blocuri cu dimensiuni variabile ale blocului.

fertilizarea

Participanții circulă prin studiul FertilEX

Intervenţie

Protocoale de instruire. A) Interval de antrenament 4 × 4 min. b) 10 × 1 min interval de antrenament

Vizite de evaluare a studiului

Participanții vin pentru vizite de cercetare la momentul inițial și după perioada de intervenție (10 săptămâni) (Fig. 1). Datele clinice colectate de dosarele spitalului în timpul tratamentului vor fi disponibile pentru anchetatorii studiului.

Măsuri finale

Măsura principală a rezultatului este sarcina continuă, definită ca dovada sonografică a sacului gestațional intrauterin și a activității cardiace fetale la 7 până la 8 săptămâni de gestație. Dacă nu sunt însărcinate, femeile vor face un alt ciclu FIV/ICSI sau sunt evaluate ca nepotrivite pentru cicluri de tratament ulterioare, pe baza deciziei medicului curant. Acestea vor fi considerate negative pentru rezultatul primar dacă nu sunt însărcinate după ciclul inițial.

Măsurile secundare ale rezultatului sunt sensibilitatea la insulină, nivelurile de hormoni asociați reproducerii (hormonul luteinizant (LH), hormonul foliculostimulant (FSH), prolactina, hormonul anti-Müllerian (AMH), testosteronul, indicele de androgen liber (FAI), hormonul sexual) legarea globulinei (SHBG)), absorbția maximă a oxigenului, funcția endotelială mediată de fluxul brahial, greutatea corporală, compoziția corpului, calitatea vieții, activitatea fizică și dieta. De asemenea, Unitatea de Fertilitate înregistrează în mod sistematic numărul de ouă recuperate, proporția de ouă fertilizate și calitatea embrionilor și datele privind rezultatele sarcinii. Aceste date vor fi disponibile pentru anchetatorii studiului.

Probele de sânge sunt obținute dimineața după un post de ≥10 ore peste noapte și vor fi analizate pentru concentrații de lipide, glucoză, hemoglobină, hemoglobină glicată (HbA1c), albumină, proteină C-reactivă (CRP) cu sensibilitate ridicată și insulină C- peptidă. Testele hormonale includ evaluarea hormonilor asociați reproducerii, menționați mai sus, precum și insulina, hormonul stimulator al tiroidei, leptina și adiponectina. Toate analizele sunt efectuate conform procedurilor standard la Departamentul de Biochimie Medicală, St. Spitalul Olavs. Materialele biologice sunt depozitate la Biobanca Regională a Norvegiei Centrale. Probele de sânge și urină sunt, de asemenea, colectate și depozitate la Biobanca Regională a Norvegiei Centrale pentru analize ulterioare neplanificate încă. Biobanca este aprobată de Inspectoratul de date din Norvegia și de Comitetul regional pentru etica cercetării medicale. Toate informațiile din Biobancă sunt tratate în conformitate cu liniile directoare ale Inspectoratului de date. Eșantioanele sunt stocate cu un număr de identitate unic, corespunzător numărului de identitate al participantului în studiu și cu date despre conținutul eșantionului și când a fost preluat.

Absorbția maximă a oxigenului este măsurată într-un test incremental până la epuizare printr-un sistem de ergospirometrie directă cu o cameră de amestecare (Oxygen Pro, Erich Jaeger GmbH, Hoechberg, Germania) pe o bandă de alergat (Woodway USA Inc., Waukesha, WI, SUA). O crestere a nivelului de absorbție a oxigenului în ciuda volumului crescut de muncă și a unui raport de schimb respirator ≥ 1,05 sunt utilizate ca criterii pentru absorbția maximă a oxigenului. Măsurătorile absorbției maxime a oxigenului se efectuează la unitatea centrală NeXt Move, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie (NTNU).

Funcția endotelială mediată de flux brahial a fost măsurată prin ultrasunete vasculară de înaltă rezoluție (sondă Doppler de 14 MHz, Vivid 7, GE Wingmed Ultrasound AS, Horten, Norvegia) conform ghidurilor actuale [19, 20]. Subiecții au fost rugați să se abțină de la activitate fizică intensă ≥48 h înainte de evaluări, iar măsurătorile au fost obținute după un post de ≥10 h peste noapte. Măsurătorile se efectuează într-o cameră liniștită și stabilă la temperatură (22-24 ° C) după 20 de minute de repaus în poziție culcat. Imaginile de bază sunt realizate înainte de a oclui partea distală a antebrațului prin umflarea unei manșete pneumatice (SC10, D.E. Hokanson, Inc., Bellevue, WA, SUA) la 250 mmHg timp de 5 minute. O imagine longitudinală a diametrului arterial și a semnalelor de viteză a undelor pulsului este înregistrată continuu timp de 3 minute după eliberarea manșetei. O electrocardiogramă integrată (ECG) este utilizată pentru a evalua diametrul în funcție de ciclul cardiac.

Greutatea corporală, masa de grăsime și masa fără grăsimi au fost măsurate utilizând analiza impedanței bioelectrice (InBody 720, Biospace CO, Ltd., Seoul, Coreea). În plus, circumferința taliei este măsurată la nivelul ombilicului pentru a estima în continuare distribuția grăsimii corporale.

Bunăstarea psihologică și calitatea vieții se măsoară folosind chestionare standardizate, Inventarul psihologic al bunăstării generale [21] și respectiv chestionarul generic al calității vieții SF-36 [22].

Activitatea fizică este înregistrată de chestionare și de monitoarele de activitate (SenseWear, BodyMedia, Inc., Pittsburgh, PA, SUA) la momentul inițial și după 10 săptămâni. Subiecții poartă monitorul activității timp de cinci zile: trei zile săptămânale și două zile de weekend. Dieta este înregistrată printr-un sistem electronic standard de înregistrare a frecvenței alimentelor [23] timp de două săptămâni și o zi de weekend.

Calculul puterii și analize statistice

Orbire

Măsurătorile de bază, cu excepția monitorizării activității, se fac înainte de randomizare. Evaluările după perioada de intervenție se fac atât orbite (sensibilitate la insulină, analize de sânge, hormoni legați de reproducere, date clinice colectate de spital în timpul tratamentului de fertilitate), cât și non-orbite (absorbția maximă a oxigenului, evaluări de dilatare mediată de flux). Cu toate acestea, analiza dilatației mediată de flux se va face orbit.

Discuţie

Intervențiile privind stilul de viață, inclusiv exercițiile fizice regulate, dieta sănătoasă și pierderea în greutate, sunt recomandate pentru a îmbunătăți fertilitatea la femeile supraponderale și obeze [26]. În prezent, nu există linii directoare bazate pe dovezi privind programele de antrenament pentru a îmbunătăți fertilitatea. De asemenea, avem nevoie de mai multe cunoștințe despre mecanismele care stau la baza îmbunătățirii fertilității după o perioadă de antrenament. Am prezentat raționamentul și proiectarea unui studiu controlat randomizat pentru investigarea efectului HIT regulat la femeile supraponderale/obeze subfertile. Deoarece rezistența la insulină și depunerea de grăsime viscerală sunt considerate a fi mecanisme centrale care contribuie la reducerea fertilității la femeile supraponderale/obeze [6, 27], facem ipoteza că un program de intervenție menit să îmbunătățească sensibilitatea la insulină și să reducă grăsimea viscerală va îmbunătăți rata de succes după asistare fertilizare. Susținem că acest studiu va contribui cu cunoștințe importante pentru recomandări suplimentare cu privire la intervențiile stilului de viață în subfertilitatea feminină asociată cu obezitatea.

Din câte știm, acesta este primul studiu al HIT ca o abordare pentru creșterea ratei sarcinii în rândul femeilor supraponderale și obeze menționate la fertilizarea asistată. Dacă va avea succes, acest studiu va aduce noi cunoștințe despre procedurile preferate pentru a crește rata fertilității la această populație și va oferi îndrumări clinicienilor care tratează aceste femei.

Starea procesului și schimbarea protocolului de studiu după inițierea procesului

Recrutăm participanți pentru studiul FertilEX. În martie 2016, am inclus 16 femei în studiu. Am făcut o modificare a protocolului de studiu pe 16 februarie 2016 și, din acest moment, femeile alocate grupului de control nu mai așteaptă 10 săptămâni înainte de începerea tratamentului de fertilizare asistată. Acest lucru a fost făcut deoarece am experimentat că mai multe femei nu ar dori să participe la studiu, deoarece au simțit că tratamentul lor va fi întârziat. Această modificare a studiului implică, prin urmare, că nu vor exista evaluări după 10 săptămâni pentru femeile din grupul de control. De asemenea, începând din februarie 2016, am început să includem pacienți dintr-un al doilea centru de fertilitate, numit Spiren Fertility Clinic, în Trondheim, Norvegia. Această modificare a fost făcută pentru a spori recrutarea la studiu.

Abrevieri

AMH, hormon anti-Müllerian; IMC, indicele de masă corporală; ECG, electrocardiogramă; FSH, hormon foliculostimulant; GIR, viteza de perfuzie a glucozei; HIT, antrenament la intervale de intensitate mare; HOMA-IR, evaluarea modelului homeostaziei - rezistența estimată la insulină; ICSI, injecție intracitoplasmatică a spermei; FIV, fertilizare in vitro; LH, hormon luteinizant; SOP, sindromul ovarului polichistic; SHBG, globulină care leagă hormonul sexual.

Mulțumiri

Acest studiu este finanțat de Comitetul de legătură dintre Autoritatea Regională de Sănătate din Norvegia Centrală și Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie.

Proiectarea și conducerea studiului, scrierea manuscrisului și trimiterea spre publicare se realizează independent de organismul/organismele de finanțare.

Contribuțiile autorilor

KML a participat la proiectarea studiului, la coordonarea colectării datelor și la redactarea manuscrisului. LBR a participat la conceperea și proiectarea studiului și la revizuirea critică a manuscrisului, precum și la aprobarea versiunii finale care urmează să fie publicată. VVD a participat la proiectarea studiului și la includerea pacienților și la evaluarea rezultatului clinic. SM a participat la proiectarea studiului și a revizuit critic manuscrisul, precum și a aprobat versiunea finală care urmează să fie publicată. SK a participat la proiectarea studiului, includerea pacienților, evaluarea rezultatelor clinice și revizuirea critică a manuscrisului. TM a participat la conceperea și proiectarea studiului și la revizuirea critică a manuscrisului, precum și la aprobarea versiunii finale care urmează să fie publicată. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Studiul este aprobat de Comitetele regionale pentru etică în cercetarea medicală și de sănătate (REC-Nord, 2013/951) și este înregistrat în ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/> NCT01933633). Proiectul este realizat în conformitate cu declarația de la Helsinki și urmează liniile directoare internaționale pentru bune practici clinice. Toate femeile semnează un consimțământ scris în cunoștință de cauză și se pot retrage din studiu fără a avea consecințe pentru tratamentul lor medical. Randomizarea femeilor într-un grup de control fără antrenament poate fi o problemă etică, deoarece presupunem că exercițiul este benefic pentru aceste femei. Cu toate acestea, femeilor din grupul de control nu li se va cere să fie inactive, ci doar să-și continue viața, așa cum fac în mod regulat în această perioadă.

Fișier suplimentar

SPIRIT 2013 Listă de verificare: elemente recomandate pentru a fi abordate într-un protocol de studii clinice și documente conexe. (DOC 119 kb)