Rezumat al lucrării de cercetare despre științele biologice, autor al articolului științific - Elvira Ganic, Tania Singh, Cheng Luan, João Fadista, Jenny K. Johansson și colab.

Rezumat Neurotransmițători de monoamină și acetilcolină din sistemul nervos autonom (SNA) reglează secreția de insulină în insulele pancreatice. Mecanismele moleculare care controlează semnalizarea neurotransmițătorului în celulele β insulare și impactul lor asupra dezvoltării diabetului sunt doar parțial înțelese. Folosind un model de șoarece cu intoleranță la glucoză, cu deficit de MafA, demonstrăm că MAFA controlează secreția de insulină mediată de ANS prin activarea transcripției genelor receptorilor nicotinici (ChrnB2 și ChrnB4) și adrenergici (Adra2A), care sunt părți integrante ale acetilcolinei și monoaminei -calari de semnalizare. Arătăm că secreția de insulină mediată de acetilcolină necesită semnalizare nicotinică și că expresia receptorului nicotinic este corelată pozitiv cu secreția de insulină și controlul glicemic în insulele donatoare umane. Mai mult, polimorfismele care acoperă regiunile de legare MAFA din gena umană CHRNB4 sunt asociate cu diabetul de tip 2. Datele noastre arată că activitatea transcripțională MAFA este necesară pentru stabilirea sensibilității celulelor β la semnalizarea neurotransmițătorului și identificarea semnalizării nicotinice ca un modulator al secreției de insulină afectată în diabetul de tip 2.

receptorului

Subiecte similare ale lucrării științifice în Științe biologice, autor al unui articol științific - Elvira Ganic, Tania Singh, Cheng Luan, João Fadista, Jenny K. Johansson și colab.

Lucrare de cercetare academică pe tema "Expresia receptorului nicotinic controlat de MafA este esențială pentru secreția de insulină și este afectată la pacienții cu diabet de tip 2"

Expresia receptorului nicotinic controlat de MafA este esențială pentru secreția de insulină și este afectată la pacienții cu diabet de tip 2

Elvira Ganic, Tania Singh, Cheng Luan.

Leif Groop, Malin Fex, Isabella Artner

Semnalizarea autonomă reglează secreția de insulină ca răspuns la consumul de alimente, proces deranjat de diabet. Ganic și colab. arată că factorul de transcripție MAFA controlează secreția de insulină mediată de sistemul nervos autonom prin reglarea semnalizării nicotinice și identifică alelele cu risc de diabet în genele receptorilor nicotinici umani, sugerând o legătură potențială între fumat și diabet.

• MAFA controlează secreția de insulină mediată de sistemul nervos autonom

• MAFA activează expresia receptorului nicotinic în celulele b umane și de șoarece

• Semnalizarea receptorilor nicotinici este necesară pentru secreția de insulină mediată de acetilcolină

• Polimorfismele din genele receptorilor nicotinici umani afectează expresia insulelor și diabetul

Expresia receptorului nicotinic controlat de MafA este esențială pentru secreția de insulină și este afectată la pacienții cu diabet de tip 2

Elvira Ganic, 1'2 4 Tania Singh, 12 4 Cheng Luan, 2 Joao Fadista, 2 Jenny K. Johansson, 12 Holly Ann Cyphert, 35 Hedvig Bennet, 2 Petter Storm, 2 Gaeile Prost, 1 Henrik Ahlenius, 1 Erik Renström, 2 Roland Stein, 3 Leif Groop, 2 Malin Fex, 2 și Isabella Artner 12 *

1Stem Cell Center, Universitatea Lund, Klinikgatan 26, Lund 22184, Suedia

2Lund University Diabetes Center, Lund University, Klinikgatan 26, Lund 22184, Suedia

3Department of Molecular Physiology and Biophysics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, SUA 4 Co-primul autor

5 Adresa actuală: Departamentul de Științe ale Sănătății, Universitatea Marshall, Huntington, WV 25755, SUA „Corespondență: [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.002

Acesta este un articol cu ​​acces liber sub licența CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Neurotransmițătorii de monoamină și acetilcolină din sistemul nervos autonom (ANS) reglează secreția de insulină în insulele pancreatice. Mecanismele moleculare care controlează semnalizarea neurotransmițătorului în celulele b insulare și impactul lor asupra dezvoltării diabetului sunt doar parțial înțelese. Folosind un model de șoarece cu intoleranță la glucoză, cu deficit de MafA, demonstrăm că MAFA controlează secreția de insulină mediată de ANS prin activarea transcripției genelor receptorilor nicotinici (ChrnB2 și ChrnB4) și adrenergici (Adra2A), care sunt părți integrante ale acetilcolinei și monoaminei -calari de semnalizare. Arătăm că secreția de insulină mediată de acetilcolină necesită semnalizare nicotinică și că expresia receptorului nicotinic este corelată pozitiv cu secreția de insulină și controlul glicemic în insulele donatoare umane. Mai mult, polimorfismele care se întind pe regiunile de legare MAFA din gena CHRNB4 umană sunt asociate cu diabetul de tip 2. Datele noastre arată că activitatea transcripțională MAFA este necesară pentru stabilirea sensibilității celulelor b la semnalizarea neurotransmițătorului și identificarea semnalizării nicotinice ca un modulator al secreției de insulină afectată în diabetul de tip 2.

Homeostazia glucozei este menținută prin secreția hormonală din insulele Langerhans din pancreas. Insulina secretată de celulele insulei b favorizează absorbția glucozei, în timp ce glucagonul din celule stimulează eliberarea glucozei. Pierderea, disfuncționalitatea și diferențierea celulelor b ale insulelor are ca rezultat un dezechilibru profund în homeostazia glicemiei (Halban și colab., 2014), ducând la dezvoltarea diabetului de tip 2. Reglarea insulinei fiziologice

iar secreția de glucagon se realizează prin detectarea directă a glucozei și a altor substanțe nutritive din celulele a și b, dar și indirect prin comunicarea dintre celulele insulelor și ramurile simpatice și parasimpatice ale sistemului nervos autonom (ANS) (revizuită în Thorens, 2011). Neuronii sensibili la glucoză stimulează eliberarea simpatică de norepinefrină pentru a reprima secreția de insulină și a promova eliberarea glucagonului în condiții de stres fizic și mental (Porte și Williams, 1966). În schimb, semnalizarea parasimpatică a acetilcolinei prin receptorii muscarinici colinergici este critică pentru faza pre-absorbtivă a secreției de insulină, înainte de o creștere a nivelului de glucoză din sânge ca răspuns la consumul de alimente (Ahren și Holst, 2001). Alelele care cresc riscul de diabet de tip 2 au fost identificate la adrenoceptorul ADRA2A (Rosengren și colab., 2010) și la receptorii colinergici muscarinici ai genelor CHRM3 (Guo și colab., 2006), subliniind în continuare importanța semnalizării neurotransmițătorilor în homeostazia glucozei.

în celulele b și identifică semnalizarea nicotinică ca un modulator al secreției de insulină, sugerând că expunerea la nicotină indusă de fumat poate afecta direct secreția de insulină, legând astfel riscul crescut de a dezvolta diabet de tip 2 și de a fuma la nivel celular.

Ștergerea specifică celulei p a insulei de MafA rezultă în secreția de insulină stimulată de ANS

Pierderea MafA are ca rezultat disfuncția celulelor b la adulți, ceea ce duce la intoleranță la glucoză (Zhang și colab., 2005; Figurile S1A și S1B). Pentru a testa dacă pierderea MafA afectează capacitatea de reacție a celulelor b la semnalizarea neurotransmițătorului, șoarecii de tip sălbatic pentru MafA (MafAWT), lipsiți complet de MafA (MafA_ /

), și doar lipsa MafA în celulele b (MafARIP) au fost tratate cu 2-deoxi-D-glucoză (2DG), care stimulează ANS să inducă secreția de insulină și glucagon (Karlsson și colab., 1987). Atât MafA

^ și animalele MafARIP nu au reușit să crească secreția de insulină ca răspuns la 2DG (Figurile 1A și 1B), în timp ce secreția de insulină a crescut la șoarecii MafAWT, așa cum era de așteptat (Figurile 1A și 1B), iar glucoza a fost eliminată (Figura 1C). Prin contrast, nu s-a găsit nicio diferență în nivelurile de secreție de glucagon între MafARIP și animalele de tip sălbatic tratate cu 2DG (Figura 1D), sugerând că pierderea MafA afectează selectiv secreția de insulină condusă de ANS.

Am constatat că reducerea secreției de insulină s-a datorat pierderii MafA în celulele b MafARIP, deoarece nu s-au găsit modificări ale nivelurilor de expresie ale MafA în trunchiul cerebral, hipotalamus sau cortex (Figura 1E). De fapt, în SNC, nivelurile de ARNm ale MafA au fost de 500 de ori mai mici decât în ​​insulele pancreatice și nu s-a detectat expresia proteinelor (Figura 1E; datele nu sunt prezentate), ceea ce sugerează că funcția MafA în celulele b, și nu în SNC, este esențială pentru Secreția de insulină condusă de ANS. Șoarecii MafARIP, de asemenea, nu au exprimat factorul de transcripție strâns legat MafB în celulele b (Figurile 1F și 1G), care s-a dovedit a compensa parțial pierderea MafA (Artneret al., 2010). În plus, nu a existat nicio reducere a ariei celulei b (Figura 1H), un număr de celule (Figura 11) sau modificări ale morfologiei insulelor (Figurile 1F, 1G, S1C și S1D) la șoarecii MafARIP, deși o astfel de reducere a fost anterior raportat pentru MafA

^ șoareci (Zhang și colab., 2005). Mai mult, inervația insulei părea să nu fie afectată la șoarecii MafARIP, așa cum se arată prin prezența fibrelor nervoase autonome (Figurile 1K, 1J și S1E-S1H) și secreția de glucagon indusă de 2DG la animalele MafARIP (Figura 1D). Aceste descoperiri sugerează că efectele observate în MafARIP sunt specifice pierderii funcției MAFA în celulele b și nu datorită zonei celulare b reduse, morfologiei insulelor modificate sau expresiei ectopice MAFB. Luate împreună, datele noastre arată că funcția MAFA în celulele b este esențială pentru secreția de insulină condusă de ANS.

Expresia genelor receptorilor nicotinici adrenergici și colinergici este afectată în insulele MafARIP

Terminațiile nervoase simpatice și parasimpatice secretă noradrenalina, acetilcolina și neuropeptidele pentru a semnaliza celulele țintă. Recepția semnalului este mediată de receptorii adrenergici (sistemul nervos simpatic), muscarinic și nicotinic al acetilcolinei și neuropeptidelor (sistemul nervos parasimpatic), în timp ce degradarea monoaminei este realizată de mai mulți-

Vă rugăm să citați acest articol în presă ca: Ganic și colab., Expresia receptorului nicotinic controlat de MafA este esențială pentru secreția de insulină și este afectată la pacienții cu diabet de tip 2, Cell Reports (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.celrep.2016.02.002

Figura 1. Ștergerea specifică celulei b a MafA are ca rezultat eliminarea deficitară a glucozei și secreția de insulină stimulată de ANS

(A și B) secreția de insulină stimulată 2DG la adultul MafAWT, MafA

, și șoareci MafARIP Este prezentat; n = 9 sau 10.

(C) Nivelurile de glucoză la animalele tratate 2DG MafAWT și MafARIP; n = 9 sau 10.

(D) Secreția de glucagon indusă de 2DG la șoarecii MafAWT și MafARIP, cu tratament cu soluție salină (NaCI) ca martor; n R 3.

(E) Expresia ARNm MafA în regiunile hipotalamice, cortex și trunchi cerebral la șoarecii MafARIP și MafAWT. Datele au fost normalizate în funcție de nivelul de ARNm al HPRT și al actinei b. n = 4 sau 5.

(F și G) colorare imunohistochimică pentru MafB (verde), celule (colorate pentru glucagon; albastru) și celule b (colorate pentru insulină; roșu) ale secțiunilor pancreatice proaspăt izolate de la șoareci MafAWT și MafARIP.

(I) o zonă celulară la șoareci MafARIP și MafAWT; n = 4.

(J și K) Inervația insulei la șoarecii MafAWT și MafARIP a fost evaluată prin imunocolorare cu ß-tubulină (Tubß; verde). Fibrele nervoase autonome sunt notate prin săgeți albe. Insulina este vizualizată în roșu și nucleele în albastru (colorare DAPI).

Datele sunt prezentate ca media ± SEM și au fost analizate cu testul multiplu (A și C) și Student (B, D, E, H și I) t. * p