Abstract

Există o asociere bine definită între adversitatea timpurie (fie prenatală, fie în copilăria timpurie) și rezultatele semnificativ mai slabe pentru copii. Expunerea fătului în curs de dezvoltare, de exemplu la o dietă slabă și/sau expunerea copiilor foarte mici la îngrijirea maternă suboptimă are consecințe pe tot parcursul vieții, inclusiv apariția crescută a ADHD, depresie și schizofrenie. Cu toate acestea, tulburările de dispoziție materne în timpul sarcinii și în perioada imediat postnatală sunt, de asemenea, strâns legate de o dietă slabă în timpul sarcinii. Disecarea în afară a contribuțiilor relative ale acestor expuneri este o provocare în studiile de cohortă umană.

expunerea

Pe lângă examinarea acestui nou mecanism care leagă adversitatea timpurie a vieții de rezultatele vieții ulterioare, munca noastră poate avea relevanță traductivă. Știm că 25% dintre bebelușii umani cu greutate mică la naștere din cauza restricției de creștere a fătului au PHLDA2 placentar crescut. Avem date recente care leagă PHLDA2 placentar crescut de comportamentul modificat la sugarii umani. Putem asigura impactul maxim al studiilor noastre pe animale prin traducerea directă a sarcinii la om prin intermediul studiului Grown in Wales finanțat de MRC. În consecință, constatările noastre remarcabile privind stilurile de viață materne în timpul sarcinii finanțate de BBSRC ar putea duce rapid la rezultate mai bune pentru mamele umane și copiii lor.

Rezumat tehnic

Propunem că disfuncția endocrină placentară indusă de expresia aberantă a genei imprimate Phlda2 leagă dietele materne adverse de rezultatele comportamentale ale vieții ulterioare la descendenți. Am arătat că expresia placentară a Phlda2 este crescută ca răspuns la dietele materne adverse (proteine ​​scăzute, bogate în grăsimi). Aceste diete au fost legate atât de îngrijirea maternă precară, cât și de comportamentul anormal al descendenților. Într-un model de șoarece (2XPhlda2), găsim defecte semnificative într-o linie endocrină cheie a placentei șoarecelui concomitent cu greutatea redusă la naștere. Barajele de tip sălbatic expuse la placenta mutantă 2XPhlda2 își neglijează puii. În mod remarcabil, atât șoarecii transgenici Phlda2, cât și colegii lor non-transgenici prezintă comportamente hedoniste anormale. Prezența unui comportament anormal la descendenții netransgenici indică un mecanism non-genetic.

Pentru a diseca relațiile prenatale și postnatale complexe, vom folosi un experiment simplu de încurajare încrucișată în care puii expuși in utero vor fi crescuți de baraje de control și puii de control crescuți de baraje expuse placentei mutante urmate de o caracterizare comportamentală și moleculară pentru a cuantifica modificările cheie., și gradul de atenuare prin adoptarea încrucișată. Vom întreba dacă normalizarea semnalizării endocrine placentare în uter restabilește comportamentul descendenților și apoi vom evalua relevanța restricției de creștere fetală. În cele din urmă, vom efectua un experiment cheie care combină un model genetic în care creșterea Phlda2 placentară este prevenită cu un model dietetic scăzut de proteine ​​pentru a determina contribuția Phlda2 placentară crescută la modificările induse de dieta scăzută în proteine ​​în comportamentul descendenților care au fost raportate pe scară largă . Toate lucrările propuse vor folosi modelele și expertiza existente cu aprobarea Home Office pentru programul de lucru. Această lucrare este fundamental importantă și în timp util, oferind o perspectivă nouă asupra unui mecanism care contribuie la un comportament pe tot parcursul vieții, care poate avea relevanță traductivă la om.

Impact planificat

Îmbunătățirea calității vieții, sănătății și bunăstării:
În timp ce studiile se referă la rozătoare, care au placentă foarte diferită de oameni, ele pot avea o anumită relevanță pentru înțelegerea noastră a tulburărilor de sănătate mintală umană. Avem unele dovezi din studiul nostru finanțat de MRC că exprimarea modificată a PHLDA2 în placentă este asociată cu o agresivitate crescută a sugarului. Avem, de asemenea, dovezi că dieta maternă în timpul unei sarcini umane crește PHLDA2 placentară. Aceste studii sunt în primele etape, dar acest studiu propus de BBSRC va obține dovezi care să susțină o relație cauzală între disfuncția placentară și rezultatele comportamentale ale descendenților. Mai mult, această activitate la rozătoare ar putea duce la o mai bună înțelegere a modului în care dieta maternă contribuie la dezvoltarea sănătoasă a copiilor lor pentru a spori calitatea vieții.

Economia:
Dacă studiile noastre se traduc la oameni, descoperirile noastre au potențialul de a aduce beneficii economiei britanice prin reducerea costurilor pentru NHS în tratarea tulburărilor de comportament din copilărie. Dietele materne suboptime pot provoca restricții de creștere a fătului și rezultate substanțial mai slabe pe tot parcursul vieții pentru descendenți, care pun o povară substanțială asupra economiei.

Comercializare:
Deși nu se concentrează pe acest studiu, există un potențial pentru dezvoltarea biomarkerilor care prezic rezultatele descendenților. Acest lucru ar putea implica implicit examinarea expresiei genelor cheie în termenul placentei. În mod ideal, am dori să identificăm factorii prezenți în serul matern, care ar putea fi preluați în timpul sarcinii folosind un test de sânge simplu, care ar putea susține, de asemenea, ciocnirile preventive, precum și prezicerea rezultatelor.

Contribuirea la elaborarea de politici bazate pe dovezi și influențarea politicilor și legislației publice la nivel local, regional, național și internațional:
Phlda2 este crescut în placentă ca răspuns la o dietă maternă suboptimală la rozătoare. Am constatat creșteri similare în expresia PHLDA2 în placenta umană obținută de la femeile care raportează stiluri de viață nesănătoase în timpul sarcinii. Lucrările noastre actuale sugerează că Phlda2 placentar crescut este relevant atât pentru sănătatea fetală și maternă, cât și pentru sănătatea mintală de lungă durată. Munca noastră ar putea duce la schimbări în politicile de sănătate publică referitoare la consilierea și gestionarea femeilor însărcinate.

Contribuirea la creșterea gradului de conștientizare și înțelegere a publicului asupra științei, problemelor economice și sociale:
Publicul va fi foarte interesat de munca noastră, deoarece privește stiluri de viață sănătoase în timpul sarcinii și bunăstarea copiilor. Munca noastră va crește gradul de conștientizare a importanței stilului de viață al sănătății în timpul sarcinii în modelarea rezultatelor de viață ulterioare pentru copii

Consolidarea economiei cunoașterii:
Nu se publică nimic care să lege Phlda2 de rezultatele copilăriei. Descoperirile noastre științifice vor oferi noi cunoștințe.

Progres științific la nivel mondial pentru abordarea problemelor importante în alte țări sau la nivel global: munca noastră poate fi chiar mai relevantă pentru populațiile în care greutatea redusă la naștere indusă de dietă este mai răspândită, cum ar fi țările în curs de dezvoltare în care apariția greutății scăzute la naștere este de două ori mai mare decât în Regatul Unit.

Furnizarea și instruirea cercetătorilor cu înaltă calificare:
Această lucrare va oferi o formare valoroasă unui tânăr cercetător in vivo (reproducere, neuroștiințe comportamentale), moleculare (ARN-seq, IHC) și abilități de big data (Bioinformatică). Setul de competențe al tehnicianului va fi îmbunătățit prin expunerea la tehnici de laborator, creșterea animalelor, intervenții chirurgicale (transferul destinatarului) și adoptarea încrucișată.