Subiecte

Abstract

Factorul de țesut, inițiatorul cascadei de coagulare, mediază factorul de coagulare VIIa - activarea dependentă a receptorului 2 activat de protează (PAR2). Aici delimităm un rol pentru această cale de semnalizare în obezitate și complicațiile acesteia. Șoarecii lipsiți de PAR2 (F2rl1) sau domeniul citoplasmatic al factorului tisular au fost protejate de creșterea în greutate și rezistența la insulină indusă de o dietă bogată în grăsimi. În celulele hematopoietice, ablația genetică a factorului tisular - semnalizarea PAR2 a redus inflamația macrofagelor țesutului adipos și inhibarea farmacologică specifică a factorului tisular macrofagic care semnalizează rezistența rapidă la insulină. În schimb, factorul țesutului celular non-hematopoietic - semnalizarea VIIa-PAR2 a promovat în mod specific obezitatea. Mecanic, semnalizarea VIIa dependentă de domeniul citoplasmatic al factorului tisular adipocitar a suprimat fosforilarea Akt cu modificări transcripționale adverse concordante ale regulatorilor cheie ai obezității și metabolismului. Blocarea farmacologică a factorului tisular adipocitar in vivo a inversat aceste efecte ale factorului tisular - semnalizarea VIIa și a crescut rapid cheltuielile de energie. Astfel, inhibarea semnalizării factorilor tisulari este o cale terapeutică potențială pentru îmbunătățirea metabolismului afectat și a rezistenței la insulină în obezitate.

tisular

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

Referințe

Kadowaki, T. și colab. Receptorii adiponectinei și adiponectinei în rezistența la insulină, diabet și sindromul metabolic. J. Clin. Investi. 116, 1784–1792 (2006).

Oh, D.Y. și colab. GPR120 este un receptor de acizi grași omega-3 care mediază efecte puternice antiinflamatoare și sensibilizante la insulină. Celulă 142, 687–698 (2010).

Nishimura, S. și colab. Celulele T efectoare CD8 + contribuie la recrutarea macrofagelor și la inflamația țesutului adipos în obezitate. Nat. Med. 15, 914–920 (2009).

Feuerer, M. și colab. Grăsimea slabă, dar nu obeză, este îmbogățită pentru o populație unică de celule T reglatoare care afectează parametrii metabolici. Nat. Med. 15, 930–939 (2009).

Ouchi, N. și colab. Sfrp5 este o adipokină antiinflamatoare care modulează disfuncția metabolică în obezitate. Ştiinţă 329, 454–457 (2010).

Odegaard, J.I. și colab. PPARγ specific macrofagelor controlează activarea alternativă și îmbunătățește rezistența la insulină. Natură 447, 1116–1120 (2007).

Rajagopal, S., Rajagopal, K. și Lefkowitz, R.J. Predarea receptorilor vechi noi trucuri: părtinirea receptorilor cu șapte transmembranare. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 373–386 (2010).

Wang, P. și DeFea, K.A. Receptorul-2 activat de protează direcționează simultan inhibarea dependentă de β-arrestin-1 și activarea dependentă de Gαq a fosfatidilinozitolului 3-kinazei. Biochimie 45, 9374–9385 (2006).

Luan, B. și colab. Deficiența unui complex semnal β-arrestin-2 contribuie la rezistența la insulină. Natură 457, 1146–1149 (2009).

Wang, P., Kumar, P., Wang, C. și DeFea, K.A. Reglarea diferențială a subunităților catalitice p110 α și β din clasa IA fosfoinozididă 3-kinază de către receptorul 2 și β-arrestine activate de protează. Biochimie. . 408, 221–230 (2007).

Zoudilova, M. și colab. Reglarea dependentă de β-arestină a căii cofilinei în aval de receptorul activat cu protează-2. J. Biol. Chem. 282, 20634–20646 (2007).

Wang, P., Jiang, Y., Wang, Y., Shyy, J.Y. & DeFea, K.A. β-arestina inhibă activarea AMPK dependentă de CAMKKβ în aval de receptorul activat cu protează-2. BMC Biochem. 11, 36 (2010).

Hotamisligil, G.S. Inflamații și tulburări metabolice. Natură 444, 860–867 (2006).

De Taeye, B., Smith, L.H. & Vaughan, D.E. Inhibitorul activatorului plasminogen-1: un numitor comun în obezitate, diabet și boli cardiovasculare. Curr. Opin. Farmacol. 5, 149–154 (2005).

Gerrits, A.J., Koekman, C.A., Haeften, V.A.N.T.W. & Akkerman, J.W. Creșterea expresiei factorului tisular în diabetul zaharat monocite de tip 2 cauzată de rezistența la insulină. J. Tromb. Haemost. 9, 873–875 (2011).

Diamant, M. și colab. Un număr crescut de microparticule care expun factorul tisular se corelează cu componentele sindromului metabolic în diabetul zaharat de tip 2 necomplicat. Circulaţie 106, 2442–2447 (2002).

Kopp, C.W. și colab. Pierderea în greutate reduce factorul tisular la pacienții cu obezitate morbidă. Obes. Rez. 11, 950-956 (2003).

Samad, F., Pandey, M. și Loskutoff, D.J. Expresia genei factorului țesut în țesuturile adipoase ale șoarecilor obezi. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 95, 7591–7596 (1998).

Dorfleutner, A., Hintermann, E., Tarui, T., Takada, Y. & Ruf, W. Vorbirea încrucișată a integrinei α3β1 și a factorului tisular în migrarea celulară. Mol. Biol. Celulă 15, 4416–4425 (2004).

Schaffner, F. și colab. Cooperarea domeniului citoplasmatic al factorului tisular și a semnalizării PAR2 în dezvoltarea cancerului de sân. Sânge 116, 6106–6113 (2010).

Redecha, P., Franzke, C.W., Ruf, W., Mackman, N. & Girardi, G. Activarea neutrofilelor prin factorul țesutului/factorul VIIa/axa PAR2 mediază moartea fetală într-un model de șoarece de sindrom antifosfolipidic. J. Clin. Investi. 118, 3453-3461 (2008).

Ahamed, J. și colab. Izomerizarea disulfurului schimbă factorul tisular de la coagulare la semnalizarea celulară. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 103, 13932–13937 (2006).

Versteeg, H.H. și colab. Inhibarea semnalizării factorilor tisulari suprima creșterea tumorii. Sânge 111, 190-199 (2008).

Olefsky, J.M. & Glass, C.K. Macrofage, inflamație și rezistență la insulină. Annu. Rev. Fiziol. 72, 219–246 (2010).

Patsouris, D. și colab. Ablația celulelor CD11c pozitive normalizează sensibilitatea la insulină la animalele obez rezistente la insulină. Cell Metab. 8, 301-309 (2008).

Cinti, S. și colab. Moartea adipocitelor definește localizarea și funcția macrofagelor în țesutul adipos al șoarecilor obezi și al oamenilor. J. Lipid Res. 46, 2347–2355 (2005).

Guha, M. și Mackman, N. LPS inducerea expresiei genice în monocitele umane. Semnal celular. 13, 85-94 (2001).

Randolph, G.J., Luther, T., Albrecht, S., Magdolen, V. & Muller, W.A. Rolul factorului tisular în aderența fagocitelor mononucleare la și traficul prin endoteliu in vitro. Sânge 92, 4167-4177 (1998).

Ahamed, J. și colab. Reglarea răspunsurilor procoagulante macrofage de către factorul tisular domeniu citoplasmatic în endotoxemie. Sânge 109, 5251–5259 (2007).

Noorbakhsh, F. și colab. Receptorul 2 activat de proteinază modulează neuroinflamarea în encefalomielita experimentală autoimună și scleroza multiplă. J. Exp. Med. 203, 425–435 (2006).

Odegaard, J.I. și colab. Activarea alternativă M2 a celulelor Kupffer de către PPARδ ameliorează rezistența la insulină indusă de obezitate. Cell Metab. 7, 496–507 (2008).

Saberi, M. și colab. Ștergerea specifică celulelor hematopoietice a receptorilor Toll-like 4 ameliorează hepatice și rezistența la insulină a țesutului adipos la șoareci cu conținut ridicat de grăsimi. Cell Metab. 10, 419–429 (2009).

Liu, L. și colab. Reglarea în sus a DGAT1 miocelulară mărește sinteza trigliceridelor în mușchiul scheletic și protejează împotriva rezistenței la insulină indusă de grăsime. J. Clin. Investi. 117, 1679–1689 (2007).

Pickersgill, L., Litherland, G.J., Greenberg, A.S., Walker, M. & Yeaman, S.J. Rolul cheie al ceramidelor în medierea rezistenței la insulină în celulele musculare umane. J. Biol. Chem. 282, 12583–12589 (2007).

Snyder, L.A. și colab. Exprimarea factorului țesutului uman sub controlul promotorului factorului țesutului șoarecelui mediază hemostaza normală la șoarecii knock-in. J. Tromb. Haemost. 6, 306–314 (2008).

Bradshaw, G. și colab. Înlocuirea facilitată a celulelor Kupffer care exprimă o transgenă paraoxonază-1 este esențială pentru ameliorarea aterosclerozei la șoareci. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 102, 11029-11034 (2005).

Mackman, N., Sawdey, MS, Keeton, M.R. & Loskutoff, D.J. Expresia genei factorului țesutului murin in vivo: specificitatea și reglarea țesuturilor și celulelor prin lipopolizaharidă. A.m. J. Pathol. 143, 76–84 (1993).

Samad, F., Pandey, M. și Loskutoff, D.J. Reglarea expresiei genei factorului tisular în obezitate. Sânge 98, 3353-3358 (2001).

Venugopal, J., Hanashiro, K., Yang, Z.Z. & Nagamine, Y. Identificarea și modularea unei căi de semnal dependente de caveolae care reglează inhibitorul activatorului plasminogen-1 în adipocitele rezistente la insulină. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 101, 17120–17125 (2004).

Kidani, T. și colab. Bisfenolul A reglează în jos semnalizarea Akt și inhibă producția și secreția de adiponectină în adipocitele 3T3 - L1. J. Ateroscler. Tromb. 17, 834–843 (2010).

Matsuzawa, Y. Adiponectin: un jucător cheie în tulburările legate de obezitate. Curr. Pharm. Des. 16, 1896–1901 (2010).

Qi, Y. și colab. Adiponectina acționează în creier pentru a scădea greutatea corporală. Nat. Med. 10, 524–529 (2004).

Yamauchi, T. și colab. Adiponectina stimulează utilizarea glucozei și oxidarea acizilor grași prin activarea protein kinazei activate de AMP. Nat. Med. 8, 1288–1295 (2002).

Jäger, S., Handschin, C., St-Pierre, J. & Spiegelman, B.M. Acțiune proteină kinază activată cu AMP (AMPK) acțiune în mușchiul scheletic prin fosforilarea directă a PGC-1α. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 104, 12017–12022 (2007).

Lee, Y. și colab. PPAR α este necesar pentru acțiunea lipopenică a hiperleptinemiei asupra țesutului adipos alb și a ficatului. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 99, 11848–11853 (2002).

Uysal, K.T., Wiesbrock, S.M., Marino, M.W. & Hotamisligil, G.S. Protecția împotriva rezistenței la insulină indusă de obezitate la șoareci lipsiți de funcția TNF-α. Natură 389, 610–614 (1997).

Guerre-Millo, M. și colab. Activatorii α ai receptorului activat cu proliferatorul de peroxizomi îmbunătățesc sensibilitatea la insulină și reduc adipozitatea. J. Biol. Chem. 275, 16638–16642 (2000).

Surwit, R.S. și colab. Modificări induse de dietă în proteine ​​de decuplare la tulpini de șoareci predispuse la obezitate și rezistente la obezitate. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 95, 4061–4065 (1998).

Fleury, C. și colab. Decuplarea proteinei-2: o genă nouă legată de obezitate și hiperinsulinemie. Nat. Genet. 15, 269-272 (1997).

Hotamisligil, G.S., Shargill, N.S. & Spiegelman, B.M. Expresia adipoasă a factorului de necroză tumorală-α: rol direct în rezistența la insulină legată de obezitate. Ştiinţă 259, 87–91 (1993).

Hotamisligil, G.S., Budavari, A., Murray, D. & Spiegelman, B.M. Activitatea tirozin kinazei redusă a receptorului de insulină în obezitate-diabet. Rolul central al factorului de necroză tumorală-α. J. Clin. Investi. 94, 1543–1549 (1994).

Sabio, G. și colab. O cale de semnalizare a stresului în țesutul adipos reglează rezistența la insulină hepatică. Ştiinţă 322, 1539–1543 (2008).

Lumeng, C.N., Bodzin, J.L. & Saltiel, A.R. Obezitatea induce un comutator fenotipic în polarizarea macrofagelor de țesut adipos. J. Clin. Investi. 117, 175-184 (2007).

Steinbrecher, K.A. și colab. Cancerul asociat colitei este dependent de interacțiunea dintre sistemele hemostatice și inflamatorii și este susținut de angajarea integrinei αMβ2 a fibrinogenului. Cancer Res. 70, 2634–2643 (2010).

Smiley, S.T., King, J.A. & Hancock, W.W. Fibrinogenul stimulează secreția de chemokine a macrofagelor prin receptorul Toll-like 4. J. Immunol. 167, 2887–2894 (2001).

Flick, M.J. și colab. Angajarea leucocitară a fibrinei (ogenilor) prin receptorul integrinei αMβ2/Mac-1 este critică pentru răspunsul inflamator al gazdei in vivo. J. Clin. Investi. 113, 1596-1606 (2004).

Melis, E. și colab. Ștergerea țintită a domeniului citosolic al factorului tisular la șoareci nu afectează dezvoltarea. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 286, 580–586 (2001).

Damiano, B.P. și colab. Răspunsurile cardiovasculare mediate de receptorul activat cu protează-2 (PAR-2) și receptorul de trombină (PAR-1) se disting la șoarecii deficienți în PAR-2 ​​sau PAR-1. J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 671-678 (1999).

Yang, G. și colab. Rolul central al biosintezei ceramidei în reglarea greutății corporale, metabolismul energetic și sindromul metabolic. A.m. J. Fiziol. Endocrinol. Metab. 297, E211 - E224 (2009).

Samad, F., Yamamoto, K. și Loskutoff, D.J. Distribuția și reglarea inhibitorului activatorului plasminogen-1 în țesutul adipos murin in vivo. Inducerea prin factor de necroză tumorală-a și lipopolizaharidă. J. Clin. Investi. 97, 37-46 (1996).

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de subvențiile Institutelor Naționale de Sănătate ale SUA HL71146, HL104232 (F.S.) și HL77753 (W.R.), o subvenție de la Diabetes National Research Group (F.S.) și o bursă postdoctorală de la American Heart Association (C.F.-F.). Mulțumim lui M. Anderson (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Radnor, Pennsylvania, SUA) pentru șoareci TFKI, C. Biazak, J. Royce, N. Vu și R. Zubairi pentru asistență tehnică, A.J. Roberts pentru asistență în studiile metabolice și C. Johnson pentru pregătirea figurilor.

Informatia autorului

Leylla Badeanlou și Christian Furlan-Freguia: Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Afilieri

Departamentul de biologie celulară, Institutul Torrey Pines pentru Studii Moleculare, San Diego, California, SUA

Leylla Badeanlou, Guang Yang și Fahumiya Samad

Departamentul de Imunologie și Științe Microbiene, Institutul de Cercetare Scripps, La Jolla, California, SUA

Christian Furlan-Freguia și Wolfram Ruf

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar