DOI: 10.1200/JCO.2007.14.8486 Journal of Clinical Oncology - publicat online înainte de tipărire 22 septembrie 2016

factorul

Un bărbat în vârstă de 25 de ani a prezentat în septembrie 2005 o tumoră recidivantă cu celule germinale metastatice și o gonadotropină beta corionică umană serică în creștere rapidă (HCG; de la 10.000 la 40.000 U/L în ultimele 10 zile). El fusese diagnosticat cu 18 luni mai devreme cu Grupul Internațional de Colaborare a Cancerului de Celule Germinale (IGCCCG) cu prognostic slab cancer de celule germinale metastatice retroperitoneale extragonadale. El a prezentat atunci dureri de spate, hemoptizie și scădere în greutate. O tomografie computerizată (CT) a creierului, pieptului, abdomenului și bazinului a arătat o masă retroperitoneală mare cu hidronefroză stângă, depozite pulmonare multiple și metastaze cerebrale multiple. Markerii de sânge au arătat HCG 522.442 U/L, alfa-fetoproteină 5 KU/L și lactat dehidrogenază 1.500 U/L. Examenul testicular și ecografia nu au fost remarcabile.

După plasarea unei nefrostomii, el a fost tratat cu patru cicluri de bleomicină, etopozidă și chimioterapie cu cisplatină. Nivelul său de HCG a scăzut la normal, dar mase reziduale nerezecabile au fost prezente pe piept și abdomen CT. Șapte luni mai târziu, a dezvoltat o creștere a HCG și o boală progresivă a CT, iar chimioterapia de linia a doua a început cu paclitaxel, ifosfamidă și cisplatină. După patru cicluri de tratament, serul HCG a căzut din nou la normal, cu o îmbunătățire suplimentară, deși nerezecabilă, la toate locurile CT.

În timpul prezentării curente, imagistica repetată cu CT a arătat încă o dată o progresie modestă a bolii cu o creștere a dimensiunii și a numărului de depozite pulmonare și mărirea adenopatiei retroperitoneale pe partea dreaptă. A existat o creștere rapidă a HCG la 40.500 U/L. A fost admis să înceapă chimioterapia cu cisplatină și epirubicină, care a început în ziua internării.

La douăzeci și patru de ore de la începerea chimioterapiei, pacientul a dezvoltat hemoptizie evidentă asociată cu strângere toracică și respirație. Examenul clinic a relevat crepitații pe scară largă în ambele câmpuri pulmonare. Pulsoximetria a arătat o saturație de oxigen de 80%, iar analiza gazelor arteriale din sânge cu FiO2 de 21% a arătat un pO2 de 50,5 mmHg, pCO2 de 34,2 mmHg și un pH de 7,33. Coagularea și trombocitele au fost normale; raportul internațional normalizat a fost de 1,1, raportul de timp al tromboplastinei parțiale activate a fost de 0,9, fibrinogenul de 4,7 g/L, iar trombocitele au fost de 270 × 10 9/L. O radiografie toracică a fost efectuată și a arătat o umbrire alveolară bilaterală în concordanță cu hemoragia pulmonară (Fig 1).

El a fost tratat cu oxigen cu flux mare, furosemid intravenos și acid tranexamic intravenos, deși hemoptizia sa a continuat. El a devenit din ce în ce mai obosit cu analiza repetată a gazelor arteriale din sânge care arată o creștere a pCO2 (FiO2, 100%; pO2, 76,5 mmHg; pCO2, 76,5 mmHg; pH, 7,3). În urma unei revizuiri efectuate de echipa de terapie intensivă, i s-a administrat factorul VII recombinant activat intravenos (NovoSeven; Novo Nordisk Pharmaceuticals, Bagsvaerd, Danemarca) 100 μg/kg. Analiza repetată a gazelor din sânge 5 ore mai târziu a arătat o oxigenare îmbunătățită (FiO2, 100%; pO2, 110,3 mmHg; pCO2, 41,1 mmHg; pH, 7,34). Hemoptizia sa s-a rezolvat rapid și oxigenul i-a fost înțărcat; în dimineața următoare, era ambulator fără oxigen. El a fost externat 4 zile mai târziu, cu normalizarea radiografiei toracice (Fig 2).

Alte cinci cicluri de carboplatină și epirubicină au fost date cu încă o dată normalizarea markerului și un răspuns suplimentar la imagistica CT. După recoltarea celulelor stem periferice, a primit chimioterapie cu doze mari CarboPEC (doze mari de carboplatină, etopozid, ciclofosfamidă) cu suport pentru celule stem în martie 2006. El rămâne bine cu markeri normali la 3 ani de la diagnosticul inițial.

Sindromul coriocarcinomului apare într-un subgrup de tumori cu celule germinale nonseminomatoase cu HCG seric foarte crescut. 1 Metastazele pulmonare sunt frecvent prezente la diagnosticul cu hemoragie pulmonară, o complicație recunoscută. Intubația traheală și ventilația cu presiune pozitivă pot fi necesare dacă apare insuficiență respiratorie, adesea cu un rezultat slab. 2 Într-o serie publicată recent, 87% dintre pacienții cu sindrom de coriocarcinom și compromis respirator au dezvoltat sindrom de detresă respiratorie acută după chimioterapie cu doză completă. Chiar și cu chimioterapie cu inducție de intensitate redusă, 30% dintre pacienți au dezvoltat sindrom de detresă respiratorie acută dintre care două treimi au murit. 3 În ciuda acestor rate ridicate de complicații timpurii, pacienții cu tumori cu celule germinale nonseminomatoase cu prognostic slab pot realiza remisii pe termen lung cu chimioterapie pe bază de platină. Supraviețuirea pe cinci ani poate fi de până la 48% 4, cu mai multe linii de terapie eficientă de salvare.

Combinația de paclitaxel, ifosfamidă și cisplatină a arătat rate de răspuns complete ridicate (70%) la pacienții cu tumori recidivante ale celulelor germinale testiculare cu o supraviețuire fără progresie de 65% la 2 ani. 5 Un studiu cu cisplatină și epirubicină la pacienți cu boală recidivantă și cel puțin o linie anterioară de chimioterapie pe bază de platină a arătat, de asemenea, activitate cu o rată de răspuns de 57%, care a fost durabilă la mai mult de 1 an la 23% dintre pacienți. 6 Au fost investigate atât terapia cu doză mare unică, cât și cea consecutivă, cu salvarea autologă a celulelor stem. Într-o recenzie recentă a 184 de pacienți cu tumori de celule germinale tratați într-o singură instituție, fie cu un singur ciclu de tratament cu două doze mari de chimioterapie pe bază de carboplatină, 63% au rămas liberi de boală la o urmărire medie de 2 ani. La cei care au primit terapie cu doze mari ca terapie de linia a treia sau ulterioară, 45% au rămas fără boală la 2 ani. 7 Subgrupul de pacienți cu coriocarcinom (fie coriocarcinom pur al testiculului, fie sindromul coriocarcinomului) poate fi, de asemenea, gestionat cu succes prin recuperarea chimioterapiei cu doze mari. Patruzeci și șase la sută dintre pacienții cu coriocarcinom tratați cu două cicluri de doze mari de carboplatină și etopozid au rămas în viață și fără boli, cu o supraviețuire mediană de 37 de luni. 8

Factorul VII recombinant a fost utilizat pentru a trata hemoragia pulmonară într-o varietate de situații, inclusiv complicații ale pneumoniei 9 și în timpul transplantului de celule stem hematopoietice alogene. 10

Recombinantul VIIa (rVIIa) este autorizat în Regatul Unit pentru tratamentul pacienților cu hemofilie cu inhibitori la factorul VIII sau IX. Modul de acțiune suspectat este printr-o explozie îmbunătățită de generare a trombinei, localizată la locurile de exprimare a factorului tisular (TF) și suprafețele trombocitelor activate (fosfolipide). 11,12 Complexul TF-VIIa mediază generarea ambilor factori Xa și IXa. Cantități mici de trombină, generate de TF-VIIa și factorul activat zece în vecinătatea trombocitelor, induc activarea trombocitelor, care la rândul lor oferă o suprafață ideală pentru ca factorul activat nouă să fie complet activ, generând cantități mari de trombină. Trombina determină scindarea fibrinogenului să producă fibrină și stabilizarea ulterioară a cheagului prin acțiunile factorului XIII activat, care o fac mai rezistentă atât la stresul mecanic, cât și la fibrinoliză. La niveluri relativ ridicate de FVIIa (≥ 90 μg/kg) poate fi posibil să se realizeze generarea factorului activat dependent de fosfolipide zece în absența TF și a factorului activat nouă. 11,13 Astfel, eficacitatea rhFVIIa necesită prezența unor niveluri modeste de factori normali de coagulare și trombocite.

Acesta este primul caz raportat al utilizării rVIIa în cadrul hemoragiei pulmonare secundare chimioterapiei pentru coriocarcinom. Deteriorarea clinică rapidă a pacientului nostru a părut a fi imediat arestată, permițând o terapie de recuperare eficientă ulterioară. Astfel, factorul VIIa recombinant trebuie considerat ca o opțiune de tratament pentru acest grup de pacienți care ar putea să nu supraviețuiască altfel.