Subiecte

Abstract

Macrofagele proinflamatorii sunt esențiale în dezvoltarea obezității. În plus, speciile reactive de oxigen (ROS), care activează tirozin kinaza Fgr, contribuie și la obezitate. Aici arătăm că ablația Fgr afectează polarizarea proinflamatoare a macrofagelor, prevenind în același timp obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi (HFD) la șoareci. Ablația sistemică a Fgr crește lipoliza și oxidarea acidului gras hepatic, evitând astfel steatoza. Eliminarea Fgr în celulele derivate din măduva osoasă (BM) este suficientă pentru a proteja împotriva rezistenței la insulină și a steatozei hepatice în urma hrănirii cu HFD, în timp ce transferul de celule derivate din BM care exprimă Fgr readuce protecția împotriva hrănirii HFD la gazde cu deficit de Fgr. Eliminarea peroxizilor mitocondriali este suficientă pentru a preveni activarea Fgr în celulele derivate din BM și obezitatea indusă de HFD. Mai mult, expresia Fgr este mai mare în macrofagele proinflamatorii și se corelează cu trăsăturile obezității atât la șoareci, cât și la oameni. Astfel, descoperirile noastre dezvăluie ROS-mitocondrial kinază ca o axă de reglare cheie în activarea macrofagelor de țesut adipos proinflamator, obezitate indusă de dietă, rezistență la insulină și steatoză hepatică.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 7,71 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

necesară

Disponibilitatea datelor

Datele care susțin rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere. Codurile de aderare la depozitele publice sunt GSE64770 pentru țesutul adipos HMDP HF/HS, GSE38705 pentru macrofagele HMDP și GSE70353 pentru studiul METSIM uman. Datele HMDP și METSIM sunt, de asemenea, disponibile la https://systems.genetics.ucla.edu/. Datele sursă sunt furnizate împreună cu această lucrare.

Referințe

Xu, H. și colab. Inflamația cronică a grăsimilor joacă un rol crucial în dezvoltarea rezistenței la insulină legate de obezitate. J. Clin. Investi. 112, 1821–1830 (2003).

Weisberg, S. P. și colab. Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J. Clin. Investi. 112, 1796–1808 (2003).

Osborn, O. și Olefsky, J. M. Rețelele celulare și de semnalizare care leagă sistemul imunitar și metabolismul în boli. Nat. Med. 18, 363–374 (2012).

Virtue, S. & Vidal-Puig, A. Nu contează cât de grasă ești, ci contează ceea ce faci cu ea. PLoS Biol. 6, e237 (2008).

Curat, C. A. și colab. De la monocite de sânge la macrofage rezidente ale țesutului adipos: inducerea diapedezei de către adipocite umane mature. Diabet 53, 1285–1292 (2004).

McArdle, M. A., Finucane, O. M., Connaughton, R. M., McMorrow, A. M. & Roche, H. M. Mecanisme de inflamație indusă de obezitate și rezistență la insulină: perspective asupra rolului emergent al strategiilor nutriționale. Față. Endocrinol. 4, 52 (2013).

Garaude, J. și colab. Adaptările lanțului respirator mitocondrial la macrofage contribuie la apărarea antibacteriană a gazdei. Nat. Immunol. 17, 1037-1045 (2016).

Guarás, A. și colab. Raportul CoQH2/CoQ servește ca senzor al eficienței lanțului respirator. Rep. Celulei. 15, 197–209 (2016).

Acin-Perez, R. și colab. Fosforilarea declanșată de ROS a complexului II de către kinaza Fgr reglează adaptarea celulară la consumul de combustibil. Cell Metab. 19, 1020-1033 (2014).

Enríquez, J. A. Organizarea supramoleculară a complexelor respiratorii. Annu. Rev. Fiziol. 78, 1-29 (2016).

Mills, E. L. și colab. Succinatul dehidrogenază sprijină refacerea metabolică a mitocondriilor pentru a conduce macrofagele inflamatorii. Celulă 167, 457–470 (2016).

Acin-Perez, R. și colab. O abordare nouă pentru a măsura respirația mitocondrială în probe biologice congelate anterior. EMBO J.. 39, e104073 (2020).

Wang, F. și colab. Interferonul gamma induce o reprogramare metabolică reversibilă a macrofagelor M1 pentru a susține viabilitatea celulară și activitatea pro-inflamatorie. EBioMedicine 30, 303-316 (2018).

Lauterbach, M. A. și colab. Semnalizarea receptorilor asemănători reîncarcă metabolismul macrofagelor și promovează acetilarea histonelor prin ATP-citrat liasă. Imunitate 51, 997-1011 (2019).

Ghazarian, M., Luck, H., Revelo, X. S., Winer, S. & Winer, D. A. Imunopatologia țesutului adipos în timpul sindromului metabolic. Turc. Patologi. Derg. 31, 172–180 (2015).

Aouadi, M. și colab. Depozitarea lipidelor de către macrofagele de țesut adipos reglează toleranța sistemică la glucoză. A.m. J. Fiziol. Endocrinol. Metab. 307, E374 - E383 (2014).

Prieur, X. și colab. Împărțirea diferențială a lipidelor între adipocite și macrofage tisulare modulează lipotoxicitatea macrofagelor și polarizarea M2/M1 la șoarecii obezi. Diabet 60, 797–809 (2011).

Kosteli, A. și colab. Pierderea în greutate și lipoliza promovează un răspuns imun dinamic în țesutul adipos murin. J. Clin. Investi. 120, 3466–3479 (2010).

Jaitin, D. A. și colab. Macrofagele asociate lipidelor controlează homeostazia metabolică într-un mod dependent de Trem2. Celulă 178, 686–698 (2019).

Bechor, S. și colab. Mediul condiționat de țesut adipos susține biogeneza macropagelor lipidice-picături prin interferența cu fluxul autofagic. Biochimie. Biofizi. Acta Mol. Cell Biol. Lipidele 1862, 1001-1012 (2017).

Huang, Y. și colab. Agoniștii receptorilor asemănători cu taxele promovează stocarea prelungită a trigliceridelor în macrofage. J. Biol. Chem. 289, 3001–3012 (2013).

Huang, S. C.-C. și colab. Lipoliza lizozomală intrinsecă celulară este esențială pentru activarea alternativă a macrofagelor. Nat. Immunol. 15, 846–855 (2014).

Castoldi, A. și colab. Sinteza triacilglicerolului îmbunătățește funcția inflamatorie a macrofagelor. Nat. Comun. 11, 4107 (2020).

Russo, L. și Lumeng, C. N. Proprietăți și funcții ale macrofagelor țesutului adipos în obezitate. Imunologie 155, 407–417 (2018).

Navarro, C. D. C. și colab. Dezechilibrul redox datorat pierderii NAD (P) -transhidrogenazei mitocondriale agravează semnificativ boala hepatică grasă indusă de dietă bogată în grăsimi. Radic liber. Biol. Med. 113, 190–202 (2017).

Joo, N.-S. și colab. Cetonuria după post poate fi legată de superioritatea metabolică. J. Korean Med. Știință. 25, 1771–1776 (2010).

Covarrubias, A. J., Aksoylar, H. I. și Horng, T. Controlul metabolismului și activării macrofagelor prin semnalizarea mTOR și Akt. Semin. Immunol. 27, 286–296 (2015).

Klöting, N. și colab. Obezitate sensibilă la insulină. A.m. J. Fiziol. Endocrinol. Metab. 299, E506 - E515 (2010).

Sell, H., Habich, C. & Eckel, J. Imunitate adaptivă la obezitate și rezistență la insulină. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 709–716 (2012).

Jha, A. K. și colab. Integrarea în rețea a datelor metabolice și transcripționale paralele relevă module metabolice care reglează polarizarea macrofagelor. Imunitate 42, 419–430 (2015).

Vicente-Gutierrez, C., Bonora, N., Bobo-Jimenez, V., Josephine, C. și Almeida, A. ROS mitocondrial astrocitar modulează metabolismul creierului și comportamentul șoarecelui. Nat. Metab. 1, 201–211 (2019).

Buscher, K. și colab. Variația naturală a activării macrofagelor ca fenotip relevant pentru boală, predictiv al inflamației și al supraviețuirii cancerului. Nat. Comun. 8, 16041 (2017).

Orozco, L. D. și colab. Descoperirea răspunsurilor inflamatorii utilizând sisteme genetice și interacțiuni gen-mediu în macrofage. Celulă 151, 658–670 (2012).

Laakso, M. și colab. Studiul sindromului metabolic la bărbați: o resursă pentru studiul bolilor metabolice și cardiovasculare. J. Lipid Res. 58, 481–493 (2017).

Lee, C. H. și Lam, K. S. L. Rezistența la insulină indusă de obezitate și infiltrarea macrofagelor a țesutului adipos: un ciclu vicios. J. Diabetes Invest. 10, 29-31 (2018).

Orr, J. S. și colab. Deficitul de receptor 4 asemănător promovează activarea alternativă a macrofagelor țesutului adipos. Diabet 61, 2718–2727 (2012).

Nath, A. K. și colab. Inhibarea PTPMT1 scade glucoza prin fosforilarea succinat dehidrogenazei. Rep. Celulei. 10, 694-701 (2015).

Waqas, S. F. H. și colab. Macrofagele țesutului adipos se dezvoltă din progenitori independenți ai măduvei osoase din Xenopus laevis și mouse-ul. J. Leukoc. Biol. 102, 845–855 (2017).

Mello, A. H., de, Costa, A. B., Engel, J. D. G. și Rezin, G. T. Disfuncția mitocondrială în obezitate. Life Science. 192, 26–32 (2018).

Mills, E. L. și colab. Acumularea succinatului controlează activarea termogenezei țesutului adipos. Natură 560, 102–106 (2018).

Han, Y. H. și colab. Ștergerea specifică adipocitelor a superoxidului dismutazei de mangan protejează de obezitatea indusă de dietă prin creșterea decuplării mitocondriale și a biogenezei. Diabet 65, 2639–2651 (2016).

Scialò, F. și colab. ROS mitocondrial produs prin transport invers de electroni extinde durata de viață a animalelor. Cell Metab. 23, 725-734 (2016).

Lowell, C. A., Soriano, P. & Varmus, H. E. Suprapunere funcțională în Src familie genică: inactivarea Hck și Fgr afectează imunitatea naturală. Gene Dev. 8, 387-398 (1994).

Cui, Y.-Z. și colab. Protocol optim pentru iradierea corpului total pentru transplantul alogen de măduvă osoasă la șoareci. Transplant de măduvă osoasă. 30, 843–849 (2002).

Parks, B. W. și colab. Controlul genetic al obezității și al compoziției microbiotei intestinale ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi și bogată în zaharoză la șoareci. Cell Metab. 17, 141–152 (2013).

Parks, B. W. și colab. Arhitectura genetică a rezistenței la insulină la șoarece. Cell Metab. 21, 334-346 (2015).

Langfelder, P. & Horvath, S. WGCNA: un pachet R pentru analiza rețelei de corelație ponderată. BMC Bioinformatică 9, 559 (2008).

Carpenter, A. E. și colab. CellProfiler: software de analiză a imaginii pentru identificarea și cuantificarea fenotipurilor celulare. Genomul Biol. 7, R100 (2006).

Orr, J. S., Kennedy, A. J. & Hasty, A. H. Izolarea celulelor imune ale țesutului adipos. J. Vis. Exp. e50707 https://doi.org/10.3791/50707 (2013)

Lapuente-Brun, E. și colab. Ansamblul supercomplex determină fluxul de electroni în lanțul de transport al electronilor mitocondriale. Ştiinţă 340, 1567–1570 (2013).

Mulțumiri

Informatia autorului

Acești autori au contribuit în mod egal: Rebeca Acín-Pérez, Salvador Iborra.

Afilieri

Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spania

Rebeca Acín-Pérez, Salvador Iborra, Yolanda Martí-Mateos, Ruth Conde-Garrosa, Mª del Mar Muñoz, Raquel Martínez de Mena, Concepción Jiménez, David Sancho și José Antonio Enríquez

Tema Metabolismului, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, SUA

Rebeca Acín-Pérez, Anton Petcherski și Orian S. Shirihai

Departamentul de Imunologie, Oftalmologie și ORL, Facultatea de Medicină, Universidad Complutense, Madrid, Spania

Salvador Iborra și Emma C. L. Cook

Departamentul de Medicină, Divizia de Cardiologie, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, SUA

Karthickeyan Chella Krishnan și Aldon J. Lusis

Institutul de Biologie Funcțională și Genomică, Universitatea din Salamanca, CSIC, Salamanca, Spania

Juan Pedro Bolaños

Institutul de Cercetări Biomedice din Salamanca, Spitalul Universitar din Salamanca, Universitatea din Salamanca, CSIC, Salamanca, Spania

Juan Pedro Bolaños

Centrul de investiții biomedicale în ordinea fragilității și îngrijirii sănătății (CIBERFES), Institutul de Sănătate Carlos III, Madrid, Spania

Juan Pedro Bolaños și José Antonio Enríquez

Institutul de Medicină Clinică, Medicină Internă, Universitatea Finlandei de Est și Spitalul Universitar Kuopio, Kuopio, Finlanda

Departamentul de Microbiologie, Imunologie și Genetică Moleculară, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, SUA

Departamentul de genetică umană, Universitatea din California, Los Angeles, Los Angeles, CA, SUA

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

Conceptualizare: R.A-P., S.I., C.J., D.S. și J.A.E.; Metodologie: R.A-P., S.I., A.P., M.M.M. și R.M.d.M.; Validare: R.A-P., S.I., R.C.-G., A.P., M.M.M., R.M.d.M. și K.C.K. Investigație; R.A-P., S.I., E.C.L.C, A.P., M.M.M., E.C.L.C., R.M.d.M. și Y.M.-M; Scrierea proiectului original: R.A-P., S.I., D.S. și J.A.E.; Scrierea recenziei și editare: R.A-P., S.I., A.P., C.J., O.S.S., D.S. și J.A.E.; Achiziție de finanțare: S.I., O.S.S., D.S. și J.A.E.; Resurse: M.L., J.P.B., A.J.L., O.S.S., D.S. și J.A.E; și supraveghere: R.A-P., S.I., C.J., D.S. și J.A.E.

Autori corespondenți

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Informații privind evaluarea inter pares Editor principal de manipulare: George Caputa.

Nota editorului Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Date extinse

Date extinse Fig. 1 Activarea Fgr este necesară pentru polarizarea macrofagelor asemănătoare cu M1.

Date extinse Fig. 3 șoareci cu deficit de Fgr au un metabolism normal al glucozei în dieta standard.