"Steatohepatita nealcoolică: Rezumatul unei conferințe AASLD cu un singur subiect"

ficatul

. Deoarece adenozin trifosfatul (ATP) este esențial pentru menținerea integrității celulare, epuizarea acestuia poate predispune la leziuni hepatocelulare. Studiile făcute încă din activitatea lui Dianzani din anii 1950 au arătat că nivelurile hepatice de ATP sunt epuizate în modelele experimentale ale ficatului gras. Leziunile mitocondriale pot fi o cauză a reducerii depozitelor hepatocelulare de ATP din NASH.

. Răspunsul la leziunea hepatocelulară cronică variază dramatic în rândul pacienților individuali cu afecțiuni hepatice, explicând posibil de ce steatohepatita este relativ bine tolerată la unii, dar este asociată cu fibroza care se acumulează rapid la alții. Această variabilitate poate fi explicată parțial de o varietate de polimorfisme ale mediatorilor peptidici ai cascadei inflamatorii și ale receptorilor acestora.

. Exercițiul fizic și dieta continuă să fie pietrele de temelie ale terapiei.140 Deși este recomandat în mod obișnuit împreună, conceptul individului cu grăsime adecvată (adică relativ bine condiționat, dar obez) este relevant și sugerează un beneficiu al exercițiului fizic chiar și în absența pierderii în greutate. Exercițiile fizice modifică utilizarea substratului în mușchii scheletici și sensibilitatea la insulină, deși doar aproximativ o treime dintre pacienți ating nivelurile țintă de exercițiu, iar persoanele obeze pot fi rezistente la aceste modificări. Un număr mic de studii privind dieta și terapia exercițiilor fizice au fost raportate atât la adulți, cât și la copii. Acestea relevă de obicei parametri biochimici îmbunătățiți, dar modificări variabile în histologie. Exacerbarea histologică a fost observată atunci când rata pierderii în greutate a depășit 1,6 g/săptămână. Regimurile de exerciții de intensitate mai mare sunt probabil mai eficiente în producerea unor modificări metabolice semnificative.

Patogeneza NASH este multifactorială. Rezistența la insulină poate fi un factor important în acumularea de grăsimi hepatocelulare, în timp ce excesul de acizi grași intracelulari, stresul oxidant, epuizarea adenozin trifosfatului (ATP) și disfuncția mitocondrială pot fi cauze importante ale leziunii hepatocelulare la nivelul ficatului steatotic. Sunt depuse eforturi pentru a rafina rolul rezistenței la insulină în NASH și pentru a determina dacă îmbunătățirea sensibilității la insulină farmacologic este un tratament eficient. Un stil de viață modificat poate fi un mijloc mai eficient de îmbunătățire a sensibilității la insulină. Agenda de cercetare pentru viitor include stabilirea rolului rezistenței la insulină și a metabolismului anormal al lipoproteinelor în NASH, determinarea patogeniei leziunii celulare, definirea anomaliilor genetice predispozante, identificarea unor predictori mai neinvazivi ai bolii și definirea terapiei eficiente. (HEPATOLOGIE 2003; 37: 1202-1219.)

Notă editorială de la Jules Levin: NRTI-urile utilizate în tratamentul antiretroviral al HIV pot duce la toxicitate mitocondrială pentru celule. Dar, din câte știu, nu am studiat încă acest efect la nivelul celulelor hepatice, în special la persoanele cu hepatită cronică C și B. De asemenea, persoanele infectate cu HIV pot suferi rezistență la insulină, diabet și lipide crescute la TARGA. Mai multe studii mici au descoperit că persoanele infectate cu HIV și VHC sau VHB prezintă un risc crescut în comparație cu persoanele infectate numai cu HIV pentru modificări ale corpului (lipodistrofie), anomalii metabolice și rezistență la insulină. Aceste afecțiuni pot avea, de asemenea, un efect asupra ficatului pentru persoanele infectate cu hepatita C și B. Dar efectul asupra ficatului pentru persoanele cu VHC și VHB nu a fost încă explorat în mod adecvat. Următorul este un rezumat al discuțiilor prezentate la Asociația Americană pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) Conferință clinică subiect unic asupra steatohepatitei nealcoolice (NASH), care a avut loc la Atlanta, Georgia, în perioada 20-22 septembrie 2002. Programa și materialele prelegerii pregătite de către cei 25 de prezentatori ai conferinței formează baza acestui rezumat. În calitate de organizatori de cursuri, autorii acestui rezumat ar dori să recunoască prezentatorii pentru contribuțiile lor substanțiale.

Obiectivul acestei conferințe a fost de a reuni cercetători activi din domeniul științei clinice și de bază în domeniul bolilor hepatice grase pentru a analiza critic ultimele evoluții și a împărtăși idei cu privire la patogenie, diagnostic și tratament. Un punct central al întâlnirii a fost rolul rezistenței la insulină și al hiperinsulinemiei în patogeneza bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) și a NASH. Datorită naturii concentrate a conferinței, multe aspecte cheie ale bolilor de ficat gras nu au putut fi discutate în profunzime. Scopul acestui raport este de a oferi o imagine de ansamblu asupra conferinței și de a nu rezuma toate aspectele NAFLD și NASH.

Termenul NASH, inventat de Ludwig și colab.1 în 1980 pentru a descrie rezultatele biopsiei la pacienții cu steatohepatită în absența unui consum semnificativ de alcool, a servit bine câmpului, atrăgând atenția asupra acestei entități și promovând cercetări suplimentare. Cu toate acestea, acest termen inclusiv a devenit problematic, deoarece necesită un patolog să facă o declarație clinică despre consumul de alcool. Așa cum s-a propus recent, 2,3 un nume alternativ de steatohepatită metabolică a fost discutat, dar nu a fost acceptat în mod uniform. O altă alternativă luată în considerare de către patologi este simplificarea în continuare a nomenclaturii prin raportarea numai a steatohepatitei utilizând criterii specifice (a se vedea mai târziu) și lăsând la latitudinea clinicienilor să atribuie factorii de cauzalitate și de risc.

Definirea NAFLD și NASH și semnificația „nealcoolic”

NAFLD este definit în prezent ca acumularea de grăsime în ficat care depășește 5% până la 10% din greutate, dar se estimează practic ca procentul de hepatocite încărcate de grăsime observat prin microscopie cu lumină.4 Dacă NAFLD cu cantitatea minimă de grăsime este cu adevărat o boală, prin urmare a fost dezbătut D-ul din acronim, sau pur și simplu o stare benignă. Progresia către ciroză este rară la NAFLD ușoară, totuși a fost observată o progresie și orice cantitate de grăsime poate sensibiliza ficatul la leziuni din alte cauze. În mod clar, există un acord larg cu privire la necesitatea unui consens cu privire la criteriile precise pentru clasificarea, clasificarea și stadializarea leziunilor histologice în aceste tulburări cunoscute în mod colectiv ca NAFLD (vezi mai târziu).

Inerent definirii NAFLD și NASH este pragul la care steatohepatita devine legată de alcool. Aceasta nu este o distincție puternic delimitată. Multe centre acceptă până la 14 până la 28 de unități de etanol pe săptămână (până la 20-40 g/zi la bărbați și 20 g/zi la femei), în timp ce alți anchetatori au folosit un nivel limită de 7 unități/săptămână (10 g/d) sau mai puțin. Un raport a sugerat că aportul limitat de alcool este protector împotriva NASH (precum și a diabetului). Având în vedere beneficiile pentru sănătate derivate din ingestia modestă de etanol, este puțin probabil ca această problemă să fie rezolvată cu ușurință. Așa cum Dr. Oliver James a sugerat că un compromis rezonabil este să accepți o cifră de lucru de 14 unități/săptămână (20 g/zi sau aproximativ egal cu 2 pahare de vin pe zi) cu recunoașterea faptului că va exista incertitudine în zonele gri ale acestei limite. . Acest nivel limită este cu mult sub pragul tradițional pentru boala hepatică indusă de alcool.

Spectrul anomaliilor histologice definite de NAFLD include steatoza simplă (steatoza fără alte leziuni) și NASH ca forme mai extreme. Modul în care NASH este cel mai bine definit rămâne nesigur, deoarece există o diversitate semnificativă de opinii în rândul patologilor experți cu privire la necesitatea și caracterul descoperirilor specifice. Acestea includ cantitatea și tipurile de grăsime (macrovesiculară și microvesiculară), inflamația lobulară (acută și/sau cronică) și fibroza (zona 3 și portalul). În plus, constatările histologice la populația pediatrică pot diferi de cele la adulți. Una dintre caracteristicile histopatologice cheie ale NASH la adulți este prezența fibrozei perisinusoidale, în timp ce la copii fibroza portală poate fi mai caracteristică.

De asemenea, a fost propus un sistem de clasificare NAFLD care corelează anumite caracteristici histologice cu prognosticul pe termen lung8 (aceste grupuri sunt identificate variabile ca clasă sau tip). Clasa 1 constituie steatoză simplă, clasa 2 este steatoză cu inflamație lobulară, clasa 3 necesită prezența suplimentară a hepatocitelor cu baloane, iar clasa 4 necesită prezența fie a hialinei Mallory, fie a fibrozei. În cadrul acestui sistem, clasele 3 și 4 NAFLD sunt similare și ar putea fi considerate ca un singur grup care constituie NASH. NAFLD de clasa 2 este mai controversat; poate fi benign și include relativ mai mulți bărbați, adesea cu un indice de masă corporală normal.

Clasa 3-4 NAFLD sau NASH este descrisă în continuare prin utilizarea a 4 etape de fibroză. A fost descris un grup separat de pacienți adulți cu fibroză periportală în primul rând, dar această variantă nu este încă stabilită ca entitate distinctă (V. Ratziu, date nepublicate). Stadiul 4 NASH a fost sugerat să includă NASH cu ciroză, ciroză cu caracteristici ale NASH și ciroză criptogenă. Se acceptă acum că ciroza criptogenă poate reprezenta o fază târzie a NASH care a pierdut caracteristicile tipice necroinflamatorii și steatotice la până la 80% dintre pacienți.

Aspecte clinice

Prevalență și prognostic

NAFLD este probabil cea mai frecventă dintre toate tulburările hepatice. Wanless și Lentz au găsit steatoză la 70% dintre obezi și 35% dintre pacienții slabi și NASH la 18,5% dintre obezi și 2,7% dintre pacienții slabi într-un studiu de autopsie consecutiv. Dintre pacienții obezi, prevalența NAFLD de clasa 1 (steatoză simplă) este de aproximativ 60%, în timp ce NASH se găsește în 20% până la 25% și 2% până la 3% au ciroză. Dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2, se estimează că 75% au o formă de ficat gras.

Supraviețuirea la 5 și 10 ani în NASH a fost estimată la 67%, respectiv 59%, deși moartea poate fi adesea cauzată de condiții comorbide. În Japonia, raportul dintre decesele observate și cele așteptate a fost de fapt mai mare pentru ciroză decât pentru bolile de inimă la persoanele cu diabet zaharat (2,67 față de 1,81). Studiile longitudinale ale NASH sunt puține la număr. Compilând cifre din mai multe rapoarte (n = 32 pacienți), riscul în clasele 3 și 4 NAFLD pentru dezvoltarea fibrozei crescute în aproximativ 5 ani este de 25% și pentru dezvoltarea cirozei este de 15%. Studiile preliminare sugerează un curs mai benign pentru clasa 2 NAFLD, deși chiar și steatoza simplă s-a dovedit că progresează ocazional către ciroză. Cifrele de supraviețuire brute nu reușesc să dezvăluie morbiditatea la pacienții diabetici obezi care dezvoltă ciroză și studii recente au indicat un risc marcat la astfel de pacienți de complicații ale hipertensiunii portale și un risc semnificativ de cancer hepatocelular în subgrupul care progresează la ciroză.

NAFLD este raportat din ce în ce mai mult la copii și adolescenți. Șaizeci la sută dintre adolescenții cu niveluri ridicate de enzime hepatice sunt obezi sau supraponderali și se estimează că mai mult de 1% până la 2% dintre adolescenți au NAFL. Spectrul leziunilor histologice din acest grup include în mod clar ciroza.6 Lavine a prezentat date care arată puterea predictivă a gradului de rezistență la insulină și creșterea nivelurilor de aminotransferază. Din păcate, nu există încă studii longitudinale.

Gen, considerente etnice și familiale

Acum se suspectează că există o distribuție uniformă a NASH între bărbați și femei, deși poate exista o variație de gen între clasele specifice. Seria de pacienți cu boală mai avansată a avut în general mai multe femei, sugerând un curs mai agresiv. Sondajele au sugerat variații etnice cu relativă lipsă între afro-americani comparativ cu europenii și hispanicii americani. Aceasta poate reprezenta variații ale modelelor de recomandare sau diferențe genetice în distribuția grăsimii corporale sau termogeneza metabolică. A fost descrisă și gruparea în cadrul rudelor, sugerând în continuare că factorii genetici predispun la dezvoltarea NASH.

Un istoric de obezitate, diabet sau hiperlipidemie este comun, dar nu invariabil. Un număr din ce în ce mai mare de pacienți a fost descris cu un indice de masă corporală normal, deși acești indivizi pot avea adipozitate centrală și rezistență la insulină ocultă. Rezultatele clinice includ alte caracteristici ale sindromului metabolic, cum ar fi hipertensiunea, hiperuricemia și sindromul ovarian polichistic (hirsutism, oligomenoree sau amenoree). Importanța obținerii unui istoric anterior de caracteristici ale sindromului metabolic a fost subliniată deoarece modificările compoziției corpului datorate îmbătrânirii și cirozei pot masca obezitatea anterioară severă și de lungă durată.

Condiții asociate

Datorită asocierilor lor cu sindromul metabolic, NAFLD și NASH sunt asociate frecvent cu obezitate, diabet și hiperlipidemie, precum și cu hipertensiune, hiperuricemie și boală ovariană polichistică. Pot fi observate și alte afecțiuni asociate cu aceste probleme primare, cum ar fi apneea în somn la obezitate. În plus, a fost observată o asociere cu lipodistrofia, deși mecanismul exact nu este clar. Alte asociații notate includ boli peroxizomale, mitocondrialopatii, boala Weber-Christian, sindromul Mauriac, lipomatoza Madelung, boala Wilson, expunerea industrială la solvenți, medicamente (amiodaronă, tamoxifen, analogi nucleozidici și metotrexat), boala celiacă și abetalipoproteinemia. Multe dintre aceste tulburări au în comun fie metabolismul anormal al grăsimii și/sau leziuni mitocondriale sau disfuncții.

Simptome, semne, laborator și imagistică

Recomandarea este adesea precipitată de niveluri anormale de enzime hepatice detectate la evaluarea de rutină sau în timpul terapiei antihiperlipidemice (Tabelele 3 și 4).

Tabelul 3. Simptome, semne, biochimie și imagistică în NASH

Simptome și constatări fizice

-Oboseală (se corelează slab cu stadiul histologic)

-Durere în cadranul superior drept (de obicei ușoară, dar poate fi confundată cu boala de calculi biliari)

-Dismotilitatea intestinului și exagerarea bacteriilor intestinului subțire

-Constipație (în special la copii [J.E. Lavine, comunicare personală])

-Antropometric (circumferința taliei indică adipozitatea centrală

-Acanthosis nigricans (în special la copii)

-Lipoatrofie/lipodistrofie (poate fi nerecunoscută sub forma sa focală sau parțială)

-Paniculita (rară, caracteristică a lui Weber-Christian)

-Deficite neurologice (paralizia musculară oculară, de asemenea, surditatea poate face parte din surditatea și diabetul moștenit de la mamă)

-Eritem Palmer, angiomata păianjen și splenomegalie (ciroză) Insuficiență hepatică subacută

-Creșterea ușoară a nivelurilor de aspartat AST și ALT; nivelurile rareori depășesc 10? nivelul superior al normalului și mai tipic sunt AST; AST> ALT sugerează fibroză semnificativă sau ciroză (modificată cu terapia antidiabetică)

-glutamiltransferază și creșterea nivelului fosfatazei alcaline - Hiperglicemie (cauzată de asocierea cu diabetul prezent la aproximativ o treime din pacienți)

- Hiperlipidemie (de obicei trigliceride) în aproximativ 20% până la 25% 1,11,227

- Depunerea de IgA a fost descrisă în secțiuni histologice la pacienții cu NASH, iar nivelul seric de IgA este crescut cu aproximativ 25%

-Anticorpi antinucleari la aproximativ o treime din pacienți

-Indici anormali de fier (frecvenți, dar în general nu indică hemocromatoza genetică)

-Ecografie, tomografie computerizată sau imagistică prin rezonanță magnetică: toate insensibile la grade de steatoză mai mici de 25% până la 30%

-Niciuna dintre aceste modalități nu este capabilă să identifice în mod fiabil fibroza și să stadiul bolii

-Spectroscopie prin rezonanță magnetică (RMN): conținut de grăsime și niveluri de ATP în ficatul gras

Tabelul 4. Teste ale homeostaziei insulinei

Insulina de post

O abordare simplă pentru a evalua rezistența la insulină sau diabetul latent. Insulina de post în sine oferă o măsură aproximativă a sensibilității la insulină, dar nu se simte a fi foarte precisă.

QUICKI și HOMA

Indicele cantitativ de verificare a insulinei (QUICKI) și evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA) sunt modele matematice bazate pe produsul nivelurilor de insulină și glucoză în repaus alimentar care oferă măsuri similare ale sensibilității la insulină. HOMA este calculat ca insulină (mU/L)? glucoză (olmol/L)/22,5; QUICKI este calculat ca 1/log (insulină [mU/L]? glucoză [mg/dL]).

Clemă hiperinsulinemică euglicemică

Tehnica de prindere este standardul de aur. Viteza de perfuzie a insulinei poate fi adaptată pentru a examina sensibilitatea hepatică la insulină și/sau utilizarea periferică a glucozei. Indicele de sensibilitate la insulină (SIClamp) este definit ca M/(G? I) corectat pentru greutatea corporală (unde M = rata de perfuzie la starea de echilibru de glucoză (mg/min), G este concentrația de glucoză din sânge la starea de echilibru (mg/min) dL), iar I este diferența dintre concentrațiile bazale și concentrațiile de insulină la starea de echilibru (mU/L)).

Test de toleranță intravenoasă a glucozei intravenoase frecvent prelevate (FSIGT)

O estimare mai puțin intensivă a sensibilității la insulină, care oferă un indice minim de model al sensibilității la insulină (SIMM). Se corelează cu măsurătorile de glucoză la subiecții normali și obezi. Modelul minim poate genera un indice inexact al sensibilității la insulină la pacienții cu secreție de insulină afectată (adică în diabetul evident).

Raportul C-peptidă/insulină

Degradarea hepatică a insulinei poate fi evaluată prin măsurarea simultană a insulinei plasmatice în post și a peptidei C. Prin urmare, un raport molar C-peptidă-insulină redus indică degradarea hepatică a insulinei. Insuficiența renală modifică această relație. Test de toleranță orală la glucoză (OGTT)