Acest articol are o corecție. Te rog vezi:

ABSTRACT

Cunoștințele despre patobiologia SARS-CoV-2 deoarece interacționează cu apărarea imună sunt limitate. SARS-CoV-2 se răspândește prin picături care vin în contact cu membranele mucoase. COVID-19 se caracterizează prin 2 sau 3 etape: majoritatea pacienților care se recuperează prezintă 2 etape de boală începând cu o perioadă de incubație asimptomatică sau paucisimptomatică, urmată de o boală simptomatică non-severă de câteva săptămâni, care apare la aproximativ 80% dintre cei infectați. În rest, se observă o a treia fază marcată de o boală respiratorie severă, adesea însoțită de disfuncție multisistemică, coagulopatie și șoc. Această fază a bolii se caracterizează prin inflamație hipercitokinemică și este adesea denumită „furtună de citokine”. În timp ce imunopatogeneza rămâne neclară, perspectivele de a trata această fază severă a bolii cu imunoterapie evoluează, unele tratamente arătând promițătoare.

imunoterapiei

Pe măsură ce aflăm despre COVID-19, recunoaștem că există găuri deschise în cunoștințele noastre despre patobiologia SARS-CoV-2, deoarece interacționează cu apărarea noastră imună. Din punct de vedere epidemiologic, știm că majoritatea oamenilor, în special cei tineri și sănătoși, se descurcă destul de bine la apărarea de această infecție și că chiar și cei cu boli severe tind să se refacă fără sechele. Știm, de asemenea, că nu toată lumea are un curs de boală relativ benign și că factorii de risc pentru progresie sunt dominate de vârstă și comorbidități, în special de boli cardiovasculare, diabet și obezitate.

În timp ce unele dintre aceste constatări clinice par să aibă validitate facială, altele nu sunt atât de clare. De ce vârsta este un factor de risc dominant, dar pe de altă parte, de ce unii tineri, altfel aparent sănătoși, cedează infecției? Nu avem încă răspunsuri complete la aceste întrebări.

TREI ETAPE DE BOLĂ

Pentru a aborda această problemă, trebuie mai întâi să examinăm ceea ce se știe despre interacțiunea dintre agentul patogen și sistemul imunitar al gazdei. SARS-CoV-2 se răspândește prin picături care vin în contact cu membranele mucoase. Interesant este că nu toate persoanele care sunt expuse dobândesc infecția. Odată ce o persoană este infectată, boala progresează prin 2 sau 3 etape principale (Figura 1).

Trei etape ale bolii COVID-19.

Etapa 1 este o perioadă de incubație asimptomatică sau paucisimptomatică în care există un nivel ridicat de vărsare virală în căile respiratorii superioare. Implicit, această etapă marchează angajarea sistemului imunitar înnăscut ca mod inițial de apărare a gazdei.

Etapa 2 este o perioadă de boală simptomatică non-gravă, în care încărcăturile virale ating vârful la aproximativ 5 zile de la debutul simptomului. 1 În această etapă este implicată imunitatea adaptivă, permițând dezvoltarea unor răspunsuri specifice ale celulelor T și B necesare pentru a pune capăt procesului infecțios. Boala se termină în stadiul 2 la aproximativ 80% dintre persoanele infectate.

In cele din urma, etapa 3 se caracterizează prin boli respiratorii severe cu pneumo-nitis progresivă care poate duce sau nu la insuficiență respiratorie, care, în etapele sale finale, provoacă leziuni alveolare difuze. Etapa 3 este frecvent frecventată de febră progresivă, disfuncție multiorganică, hipercoagulabilitate și șoc. 2

Imunologic, SARS-CoV-2 infectează celulele care exprimă receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2, inclusiv celulele tractului respirator, celulele endoteliale și celulele hematopoietice probabile, inclusiv macrofagele. Cu implicarea deplină a răspunsului imunitar integrat, dezvoltarea anticorpilor neutralizanți este considerată a fi un eveniment critic în recuperare, precum și rația genică a răspunsurilor celulelor T specifice virusului, ducând în cele din urmă la clearance-ul viral. 3

Încercările de a corela etapele bolii clinice descrise mai sus cu sarcinile virale SARS-CoV-2 din secrețiile respiratorii, sânge și țesuturi au dat rezultate contradictorii. Unii pacienți cu boală avansată au încărcături virale mari, în timp ce alții nu. 4

DE CE UNI PACIENTI CONTINUĂ LA ETAPA 3?

De ce eșecul apărărilor antivirale eșuează și de ce unii pacienți trec la stadiul 3 nu este încă clar, dar încercările de a concilia aceste constatări sugerează că această progresie poate fi determinată de infecția virală în curs. În sprijinul acestei ipoteze este un studiu recent care documentează că infecția cu SARS-CoV-2 induce de fapt un răspuns scăzut cu interferon, o cale imunitară critică pentru apărarea antivirală, în același timp inducând un răspuns inflamator puternic, creând astfel o furtună perfectă de replicarea virală și inflamația nestăvilită. 5.6

Starea clinică a pacienților cu boală în stadiul 3 se caracterizează prin inflamație hipercitokinemică. Acest sindrom a fost denumit în mod variabil „furtuna de citokine”. Furtuna de cy-tokine a COVID-19 prezintă asemănări cu alte afecțiuni la care se face referire și sub această umbrelă, inclusiv limfohistiocitoza hemofagocitară primară (HLH), precum și forme secundare precum sindromul de activare a macrofagelor (MAS) și HLH secundar, care sunt adesea întâlnite în cadrul autoimunității, cancerului sau infecțiilor virale. 7.8 În COVID-19 și, spre deosebire de MAS sau HLH secundar, organul țintă primar este plămânul, ducând la un sindrom de detresă respiratorie acută. În timp ce stadiul 3 COVID-19 nu este HLH secundar sau MAS, acesta împărtășește trăsături atât clinic cât și patologic. 5

Recent, o variantă a acestei furtuni de citokine a fost descrisă la copiii cu COV-ID-19 și a fost supranumită sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C). 9

Caracteristicile de laborator sunt destul de similare printre aceste tulburări, cu creșteri marcate ale reactanților în fază acută (de exemplu, proteină C reactivă, feritină), limfopenie, defecte de coagulare și niveluri ridicate de numeroase citokine inflamatorii; printre acestea se numără interleukina 6 (IL-6), IL-1, IL-2, IL-7, IL-17, factorul de stimulare a coloniilor macrofage-granulocite (GM-CSF) și factorul de necroză tumorală (TNF). 10

De ce există o incidență crescută a acestei complicații inflamatorii în stadiul târziu la persoanele tinere selectate și mai frecvent la pacienții vârstnici și la cei cu comorbidități este puțin înțeles. Interesant este că, într-un studiu care încearcă să înțeleagă în continuare de ce persoanele sănătoase altfel pot muri de boli virale, 30% dintre pacienții care au murit de gripa H1N1 s-au dovedit a purta copii unice ale genelor întâlnite frecvent la pacienții cu HLH, 11 sugerând o legătură între predispoziție imună la HLH și rezultat. Putem, de asemenea, să postulăm că inflamația cronică de grad scăzut și o creștere a auto-reactivității care caracterizează sistemul imunitar îmbătrânit pot contribui, de asemenea. Important, studii recente au arătat că îmbătrânirea imunologică se desfășoară la rate diferite la diferiți indivizi; astfel, simpla vârstă cronologică este, nu în mod surprinzător, un predictor relativ brut al progresiei COVID-19. 12

IMPLICAȚII PENTRU TERAPIE

Dintr-o perspectivă terapeutică, există o nevoie clară de un agent antiviral eficient care poate preveni infecția virală la indivizii expuși și poate limita deteriorarea țesuturilor la cei cu boală stabilită (stadiile 1 și 2).

În stadiul 3, în absența oricărei terapii antivirale eficiente, suntem retrogradați la asistență de susținere. În acest stadiu se investighează utilizarea experimentală a agenților concepuți pentru a limita deteriorarea țesuturilor determinate de inflamația necontrolată. Având în vedere asemănările dintre stadiul 3 COVID-19 și alte stări hipercitokinemice, au fost propuse o varietate de strategii nespecifice imunosupresoare, cum ar fi glucocorticoizi, hidroxiclorochină, colchicină și alți imunomodulatori, precum și inhibitori de Janus kinază și o serie de terapii vizate citokine pivot (Tabelul 1). Deocamdată, experiența cu astfel de agenți constă în mare parte din rapoarte de caz anecdotice și mici studii clinice. 13

Strategii imunoterapeutice pentru COVID-19

Începând cu această scriere, mai mult de 900 de studii clinice de diferite terapii pentru COVID-19 sunt înregistrate la clinictrials.gov. Agenții care au fost propuși sau sunt în uz includ medicamente anti-IL-1, anti-IL-6, anti-GM-CSF și anti-TNF și inhibitori de Janus kinază. Un cadru conceptual al acestor terapii este afișat în Tabelul 1.

Agenți anti-IL-6 și anti-IL-1: Stadiul central pentru boala COVID-19 stadiul 3

Printre aceste terapii, agenții care vizează IL-6 au generat probabil cel mai mare entuziasm. Numeroși agenți de țintire IL-6 sunt testați în COVID-19, inclusiv cei care vizează receptorul IL-6 (tocilizumab, sarilumab) și cei care vizează însuși IL-6 (siltuximab, clazakizumab și sirukumab). Doi dintre acești agenți - tocilizumab (NCT04320615) și sarilumab (NCT04315298) - sunt deja în stadii avansate ale studiilor de control randomizat multicentric, iar datele ar trebui să apară în curând.

Interesul pentru IL-6 este puternic, deoarece este o citokină pleomorfă produsă atât de celulele hematopoietice, cât și de celulele viscerozomatice și are efecte de anvergură asupra funcției imune și a diverselor procese fiziologice neimune. 14 Este un factor cheie în amonte al inflamației și a fost vizat cu succes terapeutic. IL-6 sa dovedit a fi, de asemenea, un predictor al insuficienței respiratorii.

De o relevanță deosebită pentru boala COVID-19 în stadiul 3, țintirea IL-6 cu tocilizumab este acum indicată pentru tratamentul furtunii de citokine care însoțește terapia cu celule T a receptorilor antigenului himeric (CAR). 15 Suportul clinic pentru avansarea studiului inhibării IL-6 în COVID-19 a provenit dintr-o varietate de surse, inclusiv anecdote din utilizarea pe scară largă a tocilizumab, rapoarte de caz și serie mică 16 în care inversarea rapidă a laboratorului și au fost raportați parametrii clinici. Echilibrarea entuziasmului pentru o astfel de strategie este rolul esențial cunoscut al IL-6 în apărarea gazdei, în special în apărarea împotriva virusurilor respiratorii. 17

IL-1 este o altă citokină inflamatorie care ar putea fi vizată pentru tratarea diferitelor sindroame de furtună de citokine. IL-1 este un mediator în amonte al inflamației și este produs de inflammasomul NLPR3; a fost incriminată în patogeneza COVID-19, fiind detectată în țesutul pulmonar printr-o varietate de tehnici. 18

Începând cu această scriere, 3 serii mici de cazuri non-randomizate au demonstrat beneficiul inhibării IL-1 în COVID-19. 18,19 Cea mai mare dintre aceste serii, 19 în timp ce suferă de utilizarea unui grup comparativ derivat retrospectiv, a demonstrat o îmbunătățire semnificativă în reducerea nevoii de ventilație mecanică cu utilizarea anakinra, un antagonist al receptorului IL-1 uman. Anakinra are un timp de înjumătățire scurt, o fereastră terapeutică mare și un profil de siguranță bine stabilit, și poate fi administrat pe căi subcutanate și intravenoase. 18 Încercări prospective mari sunt în curs de desfășurare și rezultatele sunt așteptate cu nerăbdare.

Probleme de siguranta

Mai presus de toate, există considerații serioase cu privire la toxicitatea nepotrivită. Parametrul major dintre considerațiile de siguranță este potențialul terapiilor țintite pentru a suprima răspunsul imun al gazdei și pentru a limita în continuare apărarea antivirală care nu reușește. Teoretic, utilizarea pe termen scurt a acestor agenți este probabil să fie mai puțin imunosupresivă decât se observă în utilizarea clinică pe termen lung, dar această ipoteză rămâne nedovedită. Îngrijorările cu privire la utilizarea inhibitorilor de Janus kinază sunt de remarcat în special deoarece pot servi în continuare la suprimarea interferonilor de tip I și III, care sunt critici în apărarea antivirală. 20 De asemenea, este critic riscul potențial asociat cu momentul terapiei. Administrarea prea devreme a tratamentului poate compromite imunitatea antivirală, în timp ce așteptați prea mult poate risca leziuni ireversibile ale organelor.

Alte terapii noi

Alte terapii noi utilizate singure sau în combinație includ țintirea GM-CSF, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și kinaza Janus. Acestea au fost revizuite sau menționate în câteva recenzii narative excelente. 5,8,13,21

Note de subsol

Dr. Calabrese a dezvăluit interese financiare (consultanță, predare și vorbire) cu AbbVie, Bristol Myers Squibb, Crescendo Biologics, GlaxoSmithKline, Genentech/Roche, Horizon Therapeutics, Janssen, Novartis și Pfizer.