Citarea metadatelor

Conținut principal

Autor (e): Masato Maesako 1, Maiko Uemura 2, Yoshitaka Tashiro 3, Kazuki Sasaki 1, Kiwamu Watanabe 2, Yasuha Noda 1, Karin Ueda 1, Megumi Asada-Utsugi 1, Masakazu Kubota 1, Katsuya Okawa 4, Masafumi I, Shun Shimohama 6, Kengo Uemura 2 7, Ayae Kinoshita 1 *

onefile

Caracteristica patologiei bolii Alzheimer (AD) este formarea plăcii amiloide. Placa amiloidă este compusă din [beta] -amiloid (A [beta]), un fragment peptidic al proteinei precursoare amiloid (APP) produs atunci când este scindat în secvență de [beta] - și [gamma] -secretază. [beta] -secretaza clivează APP în domeniul extramembranar, producând forma solubilă de APP [beta] (sAPP [beta]) și fragmentul APP C-terminal [beta] (APP-CTF [beta]). [gamma] -Secretaza clivează ulterior APP-CTF [beta] la domeniul intramembranar, producând A [beta] și domeniul intracelular APP (AICD). Multe mutații AD familiale au fost localizate pe gena responsabilă pentru APP [1-3] și, profitând de aceste mutații patogene, au fost stabilite multe tulpini de șoareci transgenici APP pentru utilizare ca șoareci model AD [4-6]. Enzima 1 de scindare a aplicației [beta] (BACE1) este clasificată ca [beta] -secretază [7, 8] și s-a raportat o creștere semnificativă a activității BACE1 în creierele AD sporadice [9]. Activitatea BACE1 este reglementată de traficul său subcelular și/sau de proteinele care interacționează (revizuite în [10, 11]). Primul pas în producția A [beta] este scindarea APP de către BACE1, făcând astfel BACE1 o țintă terapeutică și/sau preventivă în cercetarea AD.

Se știe că obezitatea și diabetul de tip 2 sunt factori de risc ai AD [12-14]. Un studiu epidemiologic a sugerat că persoanele care urmează diete cu aport caloric ridicat au un risc de 1,5 ori mai mare de AD decât cele cu aport caloric scăzut [15]. Mai mult, multe rapoarte au arătat că aplicarea dietei bogate în grăsimi (HFD) la șoarecii transgenici APP mărește depunerea A [beta] [16-20]. Unele rapoarte au demonstrat că HFD inhibă degradarea și/sau eliminarea A [beta] [17, 18], în timp ce altele au susținut că HFD promovează producția de A [beta] [16, 20]. Pe baza unui mecanism propus pentru acesta din urmă, unele grupuri au sugerat că HFD crește nivelul de expresie al BACE1 [21-23]. Cu toate acestea, am raportat anterior că HFD crește nivelul APP-CTF [beta] fără a modifica nivelurile APP sau BACE1, indicând faptul că HFD poate întări activitatea BACE1, urmată de promovarea clivajului APP [20], mai degrabă decât de a crește nivelul proteinei BACE1. Modul în care HFD promovează clivajul APP de către BACE1 a rămas neclar până acum.

Aici demonstrăm că HFD a promovat formarea complexului BACE1/Adapter protein-2 (AP-2)/clathrin prin creșterea nivelurilor de AP-2 la șoarecii transgenici APP. În APP suedeză care supraexprimă celulele ovarului de hamster chinezesc (CHO), precum și în celulele SH-SY5Y, promovarea formării complexului BACE1/AP-2/clathrin prin supraexprimarea AP-2 a crescut nivelul de sAPP [beta]. În schimb, întreruperea complexului utilizând o mutație artificială BACE1 (D495R BACE1) a scăzut nivelul sAPP [beta]. Supraexprimarea AP-2 a promovat internalizarea BACE1 de pe suprafața celulei și a redus nivelul suprafeței celulare BACE1. Mai mult, D495R BACE1 localizat în principal la suprafața celulei, dar BACE1 de tip sălbatic (WT) a făcut-o în veziculele de clatrin. Prin urmare, am ajuns la concluzia că HFD ar putea induce.

Asta e o previzualizare. Obțineți textul integral prin școala sau biblioteca publică.