Zemfira N. Karamysheva

1 Departamentul de Științe Biologice, Texas Tech University, Lubbock, TX, Statele Unite

Elena B. Tikhonova

2 Departamentul de biologie celulară și biochimie, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, Statele Unite

Andrey L. Karamyshev

2 Departamentul de biologie celulară și biochimie, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, Statele Unite

Degenerescența lobară frontotemporală (FTLD) este un proces patologic caracterizat prin atrofie severă în lobii frontali și temporali ai creierului (Mackenzie și colab., 2011). Există trei sindroame clinice majore în FTLD: varianta comportamentală a demenței frontotemporale (bvFTD), varianta nonfluentă a afaziei progresive primare (nfvPPA) și varianta semantică a PPA (svPPA), Gorno-Tempini și colab., 2011; Rascovsky și colab., 2011). bvFTD este cel mai frecvent dintre trei (Hernandez și colab., 2018). Este asociat cu schimbări de personalitate și comportament însoțite de deficite de limbaj în etapele ulterioare. În cazuri rare, subtipurile de FTLD pot fi asociate cu boala neuronilor motori care înrăutățește timpul de supraviețuire al pacientului (Olney și colab., 2005). FTLD include, de asemenea, prezentările clinice de paralizie supranucleară progresivă (PSP) și degenerescență corticobazală (CBD), care sunt asociate cu parkinsonismul și alte caracteristici clinice. PSP și CBD reprezintă aproximativ 20-30% dintre pacienții cu FTLD (Park și Chung, 2013). Din păcate, nu s-au înregistrat progrese semnificative în dezvoltarea tratamentelor eficiente pentru FTLD, iar opțiunile actuale de tratament sunt pur simptomatice (Hodges și Piguet, 2018).

granulina

Interacțiunile lanțului polipeptidic născut la nivelul ribozomului sunt importante pentru plierea, transportul și modificarea corespunzătoare a proteinelor. După cum sa discutat mai sus, pierderea interacțiunii peptidului semnal SRP duce la consecințe dramatice: eliminarea proteinei ARNm defecte în calea RAPP și, ca rezultat, scăderea nivelului de proteină PGRN și, în cele din urmă, la FTLD. Cel mai probabil, inducerea căii RAPP nu se limitează la PGRN-urile mutante și poate fi asociată cu mutații semnal peptidice în alte proteine ​​secretoare care conduc la diversul grup de boli umane cauzate de activarea patologică RAPP.

În concluzie, se pare că scăderea sau pierderea expresiei GRN în multe FTLD familiale diferite este asociată cu degradarea ARNm, deși natura mutațiilor este diferită. Prostiile, schimbarea cadrelor și mutațiile site-ului de îmbinare generează codoni de oprire prematură care induc NMD, în timp ce mutațiile din peptida semnal activează RAPP. Indiferent de calea angajată, ARNm GRN este degradat, ceea ce poate duce la haploinsuficiență PGRN și boală. Aceste observații deschid necesitatea unei explorări profunde a mecanismelor moleculare ale căilor de degradare a ARNm în bolile neurodegenerative care pot duce în cele din urmă la dezvoltarea unor tratamente farmacologice mai bune în viitor.

Contribuțiile autorului

AK și ZK au scris manuscrisul. ET a proiectat și a pregătit figura, toți autorii au discutat și editat manuscrisul.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.