Livio Luzi

1 Departamentul de endocrinologie, nutriție și boli metabolice, IRCCS MultiMedica, Milano, Italia

2 Departamentul de Științe Biomedice și Sănătate, Universitatea din Milano, Milano, Italia

Maria Grazia Radaelli

1 Departamentul de endocrinologie, nutriție și boli metabolice, IRCCS MultiMedica, Milano, Italia

Abstract

Analizați relația dintre obezitate și gripă.

Metode

Mediul hormonal bazal, răspunsul defect al sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și sedentarismul sunt factori determinanți majori în severitatea infecției virale gripale la pacienții obezi. Excesul de greutate nu numai că mărește riscul de infecție și complicații pentru o singură persoană obeză, dar o prevalență mare de indivizi obezi din populație poate crește șansa apariției unei tulpini virale mai virulente, prelungește răspândirea virusului în întreaga populație și în cele din urmă ar putea crește rata generală a mortalității unei pandemii de gripă.

Rezultate

Așteptarea dezvoltării unei vaccinări împotriva COVID-19, izolarea cazurilor pozitive și distanțarea socială sunt principalele intervenții. Cu toate acestea, dovezile din gripa pandemică anterioară sugerează următoarele intervenții care vizează îmbunătățirea răspunsului imun: (1) pierde în greutate cu o restricție calorică ușoară; (2) includ activatori AMPK și activatori gamma PPAR în tratamentul medicamentos pentru obezitate asociată cu diabetul; și (3) practicați exerciții fizice ușoare până la moderate.

Concluzii

Datorită eliminării virale prelungite, carantina la subiecții obezi ar trebui să fie probabil mai lungă decât persoanele cu greutate normală.

Introducere

Epidemia COVID-19 este cauzată de o tulpină de virus gripal (SARS-CoV-2). De la pandemia de gripă „spaniolă” din 1918, se știe că malnutriția (atât sub-cât și subnutrită) este legată de un prognostic mai prost al infecției virale [1]. Gripa „asiatică” din 1957–1960 și „Hong Kong” din 1968 au confirmat că obezitatea și diabetul duc la o mortalitate mai mare, precum și la o durată mai îndelungată a bolii, chiar dacă subiecții nu aveau alte afecțiuni cronice care cresc riscul de gripă. complicații asociate [2, 3]. În timpul pandemiei H1N1 a virusului gripal A (IAV) din 2009, obezitatea a fost, de asemenea, legată de un risc crescut de boală severă și de un factor de risc pentru spitalizare și deces [4].

În țările industrializate, aproximativ 50% din populație este supraponderală sau obeză, prevalența crescând anual. În SUA, ultimul raport NHANES a indicat că 34% dintre americani sunt obezi conform criteriilor OMS [5]. Un model de la Centrul pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) a sugerat că între 160 și 210 milioane de americani ar putea contracta boala pe o perioadă de 12 luni. Pe baza datelor de mortalitate și a capacității spitalicești actuale, numărul deceselor în scenariile CDC a variat de la 200.000 până la 1,7 milioane [6].

Aici vom prezenta câteva considerații și dovezi cu privire la impactul prevalenței ridicate a obezității în difuzarea și perpetuarea epidemiilor de COVID-19.

De ce pacienții obezi prezintă un tablou clinic mai rău decât subiecții slabi?

Subiecții obezi și obezi-diabetici au o modificare la diferite etape ale răspunsului imun înnăscut și adaptativ, caracterizat printr-o stare de inflamație cronică și de grad scăzut [7]. Această cale contribuie la disfuncția metabolică sistemică care este asociată cu tulburări legate de obezitate.

În primul rând, subiecții obezi au un nivel crescut de leptină (o adipokină pro-inflamatorie) și concentrații mai mici de adiponectină (o adipokină antiinflamatoare). Acest mediu hormonal nefavorabil duce, de asemenea, la o neregulare a răspunsului imun și poate contribui la patogeneza complicațiilor legate de obezitate [8]. În starea bazală, pacienții obezi au o concentrație mai mare de mai multe citokine pro-inflamatorii precum alfa-TNF, MCP-1 și IL-6, produse în principal de țesut adipos visceral și subcutanat, ducând la un defect al imunității înnăscute [9]. Atunci când este prezentat un antigen, inflamația cronică legată de obezitate determină o activare redusă a macrofagelor și o producție de citokine proinflamatoare tocită la stimularea macrofagelor [10]. Activarea redusă a macrofagelor după un antigen este prezentată explicând succesul slab al vaccinării subiecților obezi [11]; acest microambient obezogen unic explică apariția variantelor antivirale rezistente și de evacuare a vaccinului în populația obeză [11, 12]. De asemenea, răspunsurile celulelor B și T sunt afectate la pacienții obezi și obezi-diabetici, ceea ce determină o susceptibilitate crescută și o întârziere a rezolvării infecției virale.

Zhang și colab. a propus că rezistența la leptină a fost un co-factor pentru gripa pandemică A (H1N1) din 2009, leptina fiind un regulator major al maturării, dezvoltării și funcției celulelor B [13]. În mod similar, pacienții obezi pot prezenta modificări numerice și funcționale ale limfocitelor care duc la afectarea răspunsului celulelor T la memorie și la eficacitatea vaccinului [14]. Obezitatea inhibă atât răspunsurile celulare CD8 + specifice virusului, cât și răspunsurile anticorpilor la vaccinul antigripal sezonier; din nou, o funcționalitate suboptimală a macrofagelor și caracteristicile de maturare ale gazdei obeze pot contribui la un răspuns slab la vaccin [15].

Un răspuns pro-inflamator neregulat contribuie la leziunile pulmonare severe observate la victime în timpul gripei pandemice. Un răspuns robust al celulelor T CD8 + joacă un rol important în protecția împotriva noilor tulpini și subtipuri ale virusului gripal.

Mai multe studii asupra infecției IAV la șoareci OB arată o severitate crescută a bolii, infecții bacteriene secundare crescute și o eficacitate redusă a vaccinului [16]. De fapt, la șoarecii obezi există un răspuns imunitar întârziat și tocit, probabil din cauza unui interferon redus (INF), a răspunsurilor celulare adaptive și mediate de anticorpi. Recent, Honce și colab. a constatat că trecerea în serie a unui virus gripal H1N1 uman prin modele induse de dietă de șoareci obezi (DIO) sau șoareci obezi genetic (OB) are ca rezultat o boală mai virulentă cu o virulență și morbiditate crescute; în modelul șoarecilor, virușii cu secvențare profundă au dezvăluit mai multe mutații la virusurile obeze trecute de gazdă și o afectare a răspunsului la interferon este permisivă pentru generarea de populații IAV mai virulente. Aceste descoperiri nu sunt limitate de subtipul viral și se găsesc și în studii la om. Răspunsul INF scăzut și o replicare crescută a virusului gripal au fost găsite în celulele epiteliale bronșice normale (NHBE) derivate de la subiecții obezi [16-18].

O altă problemă importantă în rândul subiecților obezi este inactivitatea fizică. Sedentarismul sau activitatea fizică redusă este caracteristică pacienților obezi în raport cu subiecții slabi. Activitatea fizică redusă în sine [19] sau mediată de rezistența la insulină [20] afectează răspunsul imun împotriva agenților microbieni la mai multe etape ale răspunsului imun, inclusiv activarea macrofagelor și inhibarea citokinelor pro-inflamatorii.

Atât activitatea fizică, cât și exercițiile fizice sunt asociate pozitiv cu rezultate favorabile în sănătatea metabolică (diabet, obezitate și sindrom metabolic) și imunologică (nivelurile de activare imună, eficacitatea vaccinării și senescența imună); intervențiile de activitate fizică au demonstrat potențialul de a reduce riscul de complicații prin modularea inflamației, creșterea sistemului imunitar și îmbunătățirea rezultatelor vaccinării la vârstnici [21].

De asemenea, este important să se ia în considerare ca o cauză potențială a imaginii clinice mai slabe a indivizilor obezi dinamica ventilației pulmonare la acești subiecți, cu excursii diafragmatice reduse și o creștere relativă a spațiului anatomic de moarte.

De ce sunt pacienții obezi potențial mai contagioși decât subiecții slabi?

Trei factori fac ca subiecții obezi să fie mai contagioși decât cei slăbiți: în primul rând, subiecții obezi cu gripă elimină virusul pentru o perioadă mai lungă de timp (cu până la 104% mai mult) decât subiecții slabi, crescând astfel șansa de a răspândi virusul la alții [22]. În al doilea rând, micromediul obez favorizează apariția unor noi tulpini de virus mai virulente. Acest lucru se datorează în principal capacității reduse și întârziate de a produce interferoni de către indivizi și animale obezi [17, 18]. Întârzierea producerii interferonului pentru a contrasta replicarea virală permite o mai mare replicare a ARN-ului viral crescând șansele apariției unor tulpini virale noi, mai virulente [18]. În al treilea rând, indicele de masă corporală se corelează pozitiv cu virusul infecțios în respirația expirată [23]. Această constatare a fost deosebit de semnificativă pentru bărbați, ceea ce duce la ipoteza că volumele mai mari de ventilație sau o conformație diferențială a toracelui ar putea explica acest fapt [23].

Poate o infecție cu virus să inducă creșterea în greutate?

obezitatea

Cifra schematizează relația bidirecțională dintre gripă/infecții virale asemănătoare gripei și obezitate. Adenovirusul 36 a fost legat de dezvoltarea obezității. Condiția obeză se caracterizează printr-o încărcare virală mai mare în respirație și prin vărsarea prelungită a virusului. Intervențiile în stilul vieții și medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru tratarea diabetului zaharat asociat cu obezitatea provoacă o imunomodulare pozitivă

Efectele virusului gripal asupra celulelor de mamifere infectate duc în general la o schimbare metabolică către o creștere a ratei glicolitice și o scădere a producției de ATP [29]. Autorii fac ipoteza că apariția apoptozei determină acest dezechilibru metabolic în etapa tardivă a procesului de replicare a virusului gripal [29]. Acest model seamănă cu o condiție rezistentă la insulină, cu o reducere a activității complexului piruvat dehidrogenazei mitocondriale (PDC), implicată de obicei în rata controlului oxidării glucidelor. PDC este un modulator important al energiei și al homeostaziei metabolice, iar rezistența la insulină este asociată cu o creștere a mușchiului scheletic piruvat dehidrogenază kinază (PDK) care fosforilează și inactivează PDC. Creșterea expresiei PDK4 în mușchi a fost observată în stare rezistentă la insulină, inclusiv obezitatea [14, 30]. La șoarecii infectați cu virusul H1N1, există o reglare descendentă marcată a activității PDC și a nivelului ATP, cu reglare selectivă a PDK4 în sus în mușchii scheletici, inimă, ficat și plămâni.

Gripa se caracterizează prin furtuna de citokine și tulburări metabolice. În acest concurs PDC, au un rol important prin catalizarea decarboxilării oxidative a piruvatului și legarea glicolizei la ciclul acidului tricarboxilic (TCA) și la sinteza acizilor grași. La șoareci, Yamane și colab. [31] demonstrează că administrarea orală de dicloroacetat (DADA, un inhibitor PDK4) a restabilit activitatea PDC și nivelul ATP, ameliorarea tulburărilor de metabolism, furtuna de citokine suprimată, reglarea în sus a tripsinei și replicarea virală.

Care sunt lecțiile care trebuie învățate din infecțiile anterioare cu virus gripal în obezitate?

Timpul de incubație pentru COVID-19 este considerat cel mult 14 zile. Pe baza conceptului de eliminare prelungită a virusului la subiecții obezi [22], carantina ar trebui prelungită la obezi în raport cu subiecții slabi, probabil dublată. Până când un vaccin specific nu este disponibil, singurele acțiuni care pot fi întreprinse sunt izolarea pacienților pozitivi și potențarea răspunsului pozitiv al modulației imune. Dieta și în principal exercițiile fizice ca acțiune imunomodulatoare nu vizează doar pierderea în greutate, ci și îmbunătățirea rapidă a modulației imune; morbiditatea și mortalitatea pot fi, de fapt, reduse cu exerciții fizice regulate, chiar și fără pierderi substanțiale de greutate. Mai multe studii sugerează că exercițiul fizic regulat îmbunătățește nivelurile de producție de citokine mediate prin căile de semnalizare TLR (receptor de tip toll) în timpul unei infecții microbiene, îmbunătățind rezistența gazdei la invazia patogenilor [19]. Un beneficiu suplimentar al exercițiilor fizice este îmbunătățirea sistemului de apărare antioxidantă și reducerea stresului oxidativ.

Warren și colab. demonstrează că exercițiul a îmbunătățit imunitatea gazdei la infecția cu IAV atât la șoarecii obezi, cât și la cei neobezi. În special, la șoarecii obezi, activitatea fizică a inversat deficiențele asociate obezității în apărarea imună a gazdei [32].

Rezultatele sugerează că activitatea fizică a crescut activarea imunitară (citokina BAL, chemokina și infiltrarea celulară) devreme în timpul infecției, „restabilind” răspunsul imun al șoarecilor obezi la un „fenotip normal”; de fapt, obezitatea a întârziat răspunsul imun, mai degrabă decât să-l inhibe complet.

Exercițiul afectează echilibrul energetic, precum și răspunsul la leptină, reacția IFN de tip I, activarea musculară a PDC, crește, de asemenea, anticorpul IgG2c specific virusului seric al virusului gripal și procentul de celule T CD8 + în BAL; toate mecanismele pot fi esențiale în protecția gazdei împotriva infecției [30, 32].

Pe scurt, exercițiul fizic regulat apare ca o piatră de temelie ca măsură preventivă pentru îmbunătățirea apărării gazdei împotriva infecției virale gripale și a altor boli metabolice la subiecții obezi (dar nu numai). Mai mult, creșterea supraponderalității și a sindromului metabolic în rândul adolescenților din SUA [33, 34] și alte țări industrializate [35, 36] constituie o problemă suplimentară. De fapt, fiind distanțarea socială singura măsură preventivă care poate fi luată în așteptarea unui vaccin împotriva COVID-19, copiii și adolescenții constituie o populație în care acționarea distanțării sociale este mai dificilă decât la adulți și unde, aparent, există o boală simptomatică cu șanse mai mari de a avea purtători de virus asimptomatici.

Există o terapie imunomodulatoare pentru prevenirea gripei?

Cea mai puternică intervenție imunomodulatoare pozitivă, non-farmacologică, este exercițiul fizic [37]. Exercițiul aerob moderat (mersul pe jos, mersul pe bicicletă, înotul, joggingul) are un efect antiinflamator care scade alfa-TNF, MCP-1 și IL-6 și crește IL-10 [37]. În plus, exercițiul fizic determină o îmbunătățire a mediului hormonal, crescând sensibilitatea adiponectinei și insulinei și scăzând nivelul insulinei și leptinei, inversând mediul hormonal modificat al pacienților obezi (Fig. 1). Pe această linie, Zheng și colab. a arătat că exercițiile fizice regulate îmbunătățesc răspunsul imun împotriva antigenelor microbiene la om [19]. Este interesant de observat că imunomodularea pozitivă poate fi realizată numai cu exerciții de intensitate ușoară până la moderată. În schimb, se știe că exercițiile de intensitate mare sau prelungite (cum ar fi alergarea unui maraton) epuizează răspunsul imun, în principal datorită creșterii cortizolului endogen [37]. Mecanismul celular de bază prin care exercițiul fizic își exercită cea mai mare parte a efectului este activarea AMP-kinazei [38].

Pe lângă exercițiile fizice moderate, s-a demonstrat că două clase de medicamente utilizate în mod obișnuit la pacienții obezi și/sau diabetici modulează pozitiv sistemul imunitar.

1. Activatori AMPK. Metformina (MET) este un medicament de primă linie pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și este adesea utilizat în afara etichetei pentru a trata mai multe forme de boli legate de obezitate (de exemplu, SOP). Metformina este un puternic stimulator al activării AMPK și, după cum am demonstrat, reduce sedentaritatea, crescând activitatea la rozătoare [38]. Acest studiu a demonstrat că metformina îmbunătățește performanța aerobă fizică a șoarecilor, ameliorează formarea miotuburilor și previne deteriorarea stresului oxidativ, modulând semnalizarea ERK și SOD (superoxid dismutaze); prin urmare, am emis ipoteza că MET ar putea acționa și ca agent antioxidant [37].

Alte rezultate publicate au sugerat că MET are efecte antiinflamatorii directe: De exemplu, MET reduce răspunsurile pro-inflamatorii induse de lipopolizaharide în monocite și macrofage, reglează în jos celulele Th17, scade semnalizarea receptorilor TNF-α și activarea NF-kB în endotelial celulelor și celulelor musculare netede.

Diaz și colab., In vivo și in vitro, au observat o inflamație intrinsecă a celulelor B redusă și un răspuns îmbunătățit al anticorpilor, cu o creștere consecventă a răspunsului la vaccinul antigripal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care luau MET. În concluzie, rezultatele lor arată că MET îmbunătățește răspunsurile celulelor B prin reducerea inflamației intrinseci a celulelor B și creșterea funcției AMPK, astfel AMPK poate fi o țintă terapeutică [39].

2. Activatori mai specifici AMPK (proteina kinază activată AMP) precum AICAR (ribonucleotidă aminoimidazol carboxamidă) sunt încă în studiu ca modulatori imuni. AMPK este o enzimă care exercită efect antiinflamator la activare și este, de asemenea, recunoscută ca un stimulator al PPAR [40, 41]. Într-un model murin, Zhao și colab. a demonstrat că administrarea AICAR a dus la o severitate scăzută a leziunilor pulmonare și a proceselor pro-inflamatorii, determinate de diminuarea acumulării de neutrofile și niveluri scăzute de TNF-α și IL-6 în lichidul de lavaj bronhoalveolar [42].

Moseley și colab. a raportat o supraviețuire îmbunătățită la șoarecii infectați cu virusul gripal tratați cu AICAR și o supraviețuire îmbunătățită în continuare (cu 60%) utilizând terapia combinată (AICAR + pioglitazonă). Autorii concluzionează că rezultatele studiului lor oferă dovezi preliminare că stimularea axei PPAR (cu agoniști AICAR și PPARγ) se poate dovedi a fi un efect benefic în infecția gripală severă [41].

3. Activatori gamma PPAR. Receptorii activați cu proliferatori ai peroxișomilor (PPAR) sunt regulatori cheie ai inflamației și ai metabolismului lipidelor, activarea lor rezultând în mod specific într-o reducere a citokinelor inflamatorii (ca IL6, INF γ) [40]. Rosiglitazona și pioglitazona (doi agoniști PPARγ) sunt medicamente insulimimetice utilizate în diabetul de tip 2 cu potențial general ridicat în reducerea infecției cu virusul gripal [40]. Pioglitazona pare să suprime inflamația prin reducerea expresiei MCP-1, un important mediator al inflamației gazdei [40]. S-a demonstrat că pioglitazona crește supraviețuirea șoarecilor infectați cu până la 40%, iar beneficiul poate fi atribuit modulației răspunsului inflamator subiect [40, 41]. Combinația de pioglitazonă și AICAR crește supraviețuirea șoarecilor infectați de la 30 până la 100% [41]. Prin urmare, metformina, agoniștii AICAR și PPARγ, în combinație sau singuri, ar putea fi studiați și apoi utilizați în tratamentul gripei severe în asociere cu alte medicamente antivirale/imunomodulatoare în viitor.

Concluzii

Mulțumiri

Mulțumim dnei K. Biasi pentru revizuirea limbii engleze. Această lucrare a fost susținută de Ministerul Sănătății din Italia-Ricerca Corrente-IRCCS Multimedica.