autorul corespunzator

Spitalul Memorial Northwestern, Feinberg 16‐738, 251 E. Huron Street, Chicago, IL 60611 ===

grași omega-3

Abstract

Abstract

Pacientul cu un nivel seric ridicat de trigliceride serice (TG) reprezintă o provocare interesantă pentru spitalisti. Hipertrigliceridemia (HTG) este definită ca un nivel plasmatic de TG în post care depășește percentila 95 pentru vârstă și sex. ) .2 Un nivel de TG care depășește un prag arbitrar de> 1000 mg/dL (11,3 mmol/L) este denumit HTG sever. Studiul de prevalență al programului Clinicilor de cercetare a lipidelor a constatat că 1,79 la 10.000 de pacienți ambulanți (2000 mg/dL. 3 Sindromul de chilomicronemie apare atunci când HTG sever este însoțit de unul sau mai multe dintre următoarele: simptome de durere abdominală sau pancreatită acută sau rezultate ale examinării fizice, cum ar fi erupția xantome sau lipemie retinală. Nu există un nivel de TG peste care apare pancreatita invariabil, ceea ce face dificilă decizia de spitalizare. Scopul acestei revizuiri este de a discuta cauzele HTG severă; evaluarea clinică, inclusiv criteriile de spitalizare și tratamentul disponibil. opțiuni pentru această afecțiune rară, dar gravă. Începem cu un caz clinic de HTG sever.

PREZENTARE DE CAZ

O femeie în vârstă de 47 de ani, cu antecedente de leucemie mielogenă cronică, a fost internată la spital cu un nivel seric de trigliceride de 17.393 mg/dL. Cu doi ani înainte de internare, a suferit un transplant alogen de celule stem pentru leucemie mielogenă cronică și de atunci a rămas în remisie. Cu șase luni înainte de internare, diareea severă de la boala intestinală grefă contra gazdă a necesitat utilizarea nutriției parenterale totale (TPN) și a terapiei imunosupresoare constând din prednison 20 mg/zi, micofenolat mofetil 250 mg de trei ori pe zi și sirolimus 0,3 mg/zi . În timpul tratamentului cu steroizi, a dezvoltat diabet zaharat care necesită insulină, cu un nivel ulterior al hemoglobinei A1c de 7,7% (normal,

ETIOLOGIE

TG-urile serice produse de ficat sunt transportate de lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL), în timp ce TG-urile derivate din grăsimile dietetice sunt transportate de chilomicroni. Ambii chilomicroni și VLDL sunt hidrolizați de aceeași enzimă lipoproteină lipază (LPL). TG-urile sunt hidrolizate în acizi grași pentru absorbția musculară și a țesutului adipos, în timp ce resturile de VLDL și chilomicroni sunt îndepărtate de ficat. Mai multe detalii despre fiziopatologia TG pot fi găsite într-o recenzie recentă.4 Când LPL este saturat cu VLDL, ingestia unei mese grase poate determina chilomicronii să rămână în circulație zile în loc de ore. Solicitarea laboratorului pentru a învârti sângele unui pacient cu HTG sever și pentru a menține eprubeta în poziție verticală la 4C poate dezvălui un strat mare de supernatant cremos care demonstrează chilomicronemia.

Un nivel de TG de post atras la 12 ore după ultima masă reflectă producția de TG hepatică. Deși un nivel de TG care nu depășește puterea poate reflecta chilomicroni postprandiali, valorile peste 1000 mg/dl sugerează puternic HTG adevărat, în special în cazul pancreatitei acute. Tratamentul nu trebuie întârziat pentru a obține un nivel de TG de post.

HTG poate rezulta din producția crescută de VLDL, reducerea clearance-ului VLDL/chilomicron sau, mai probabil, o combinație a celor două. Cauzele acestor tulburări metabolice sunt clasificate ca primare (genetice) sau secundare (dobândite) (Tabelul 1). La pacienții adulți, HTG este de obicei rezultatul unei combinații de cauze primare și secundare. Un studiu efectuat pe 123 de pacienți cu niveluri de TG> 2000 mg/dl a constatat că toți pacienții au avut un defect metabolic primar și 110/123 au avut o cauză secundară coexistentă.3 O tulburare a metabolismului lipoproteinelor genetice este adesea tăcută clinic până când este asociată cu o cauză secundară de HTG care împreună ridică nivelurile de TG suficient de ridicate pentru a provoca sindromul chilomicronemiei.

Abrevieri: apo, apolipoproteină; HTG, hipertrigliceridemie; LPL, lipoproteină lipazică; LES, lupus eritematos sistemic; VLDL, o lipoproteină cu densitate foarte mică.

Cea mai frecventă cauză primară a HTG la adulți este HTG familial, o afecțiune autosomală dominantă cu o prevalență a populației cuprinsă între 1% 2% până la 5% 10% și penetrare dependentă de vârstă.5, 6 Alte cauze genetice sunt mult mai rare, precum Deficitul de LPL (1 din 1 milion de pacienți), apolipoproteina - CII și alte mutații care duc la afectarea legării la LPL.79 Cauzele primare ale HTG sunt adesea enumerate ca fenotipuri Fredrickson (Tabelul 1). Studiile recente de asociere la nivel de genom relevă o bază poligenică complexă pentru categoriile Fredrickson și sugerează că gene suplimentare nedefinite sau factori nongenetici pot contribui semnificativ la fenotipul final.10 Diagnosticul tulburărilor lipidice familiale necesită un istoric familial precis care poate fi dificil de obținut.

Cauzele secundare ale HTG pot fi clasificate folosind un mnemonic patru-D: Boli, dietă, tulburare a metabolismului și medicamente.11 Cea mai frecventă afecțiune asociată cu HTG este obezitatea.6 Mecanismul dintre obezitate și HTG este complex și probabil implică o creștere în fluxul de acizi grași din țesutul adipos către alte țesuturi și rezistența la insulină.12 Întrebarea dacă greutatea actuală a unui pacient este apropiată de cea mai grea greutate de-a lungul vieții este un indiciu pentru diagnosticarea HTG determinată de obezitate. O serie de cazuri de pancreatită hipertrigliceridemică a constatat că diabetul sau consumul excesiv de alcool reprezintă cea mai mare parte a cauzelor secundare ale HTG.13 Cauza HTG la pacienții cu diabet este multifactorială: deficitul de insulină reduce nivelurile de LPL (insulina este necesară pentru sinteza LPL), în timp ce rezistența la insulină atenuează capacitatea insulinei de a reduce sinteza hepatică a colesterolului și astfel crește secreția hepatică de VLDL.14 Alcoolul afectează lipoliza și crește producția de VLDL care poate duce la HTG sever, în special la acei pacienți cu un deficit funcțional de bază în LPL. Alte etiologii secundare ale HTG severe pot fi provocate printr-o atenție atentă la istoricul medical și medicamentos.

EVALUARE CLINICĂ

Tabelul 2 propune o evaluare inițială rezonabilă a istoricului și a testelor fizice și de laborator la pacienții cu HTG sever.

Sodiul poate fi fals scăzut. Poate fi fals normal.

Rezultatele distincte ale examinării fizice pot apărea atunci când nivelurile serice de TG depășesc 1000 mg/dL. Xantoma eruptivă se formează atunci când cantități mari de TG sunt sechestrate în histiocite cutanate, rezultând papule mici galben-portocalii cu baza eritematoasă. Această constatare este observată la o minoritate de pacienți cu HTG și poate fi ratată cu totul fără o examinare atentă a suprafețelor extensoare ale brațelor, picioarelor, spatelui și feselor.15 Tratamentul eficient de reducere a TG va duce la rezolvarea acestor xantome. Un examen oftalmologic poate dezvălui lipemia retiniană, o afecțiune care apare atunci când vasele retiniene apar albe din serul lipemic și contrastează cu o retină palidă de culoare somon. Deși este o constatare dramatică, aceste modificări nu duc la afectarea vederii. Hepatomegalia din infiltrarea grasă a ficatului apare frecvent, 16 și se pot găsi limfadenopatie difuză.17

Testele de laborator sunt, de asemenea, esențiale în evaluarea clinică a HTG sever. Testele importante includ hormonul stimulator al tiroidei, creatinina, azotul ureic seric și analiza urinei. Un test de hemoglobină A1c oferă informații cu privire la nivelul controlului glicemic și este acum recunoscut de Asociația Americană a Diabetului pentru a diagnostica diabetul zaharat.18 Testele funcției hepatice relevă în mod obișnuit o creștere a transaminazei de la steatohepatita subiacentă și oferă, de asemenea, o valoare inițială înainte de a iniția orice scăderea medicamentelor. Testele de diagnostic suplimentare pot fi utile la pacienți selectați: testarea HIV, electroforeza proteinelor serice și electroforeza proteinelor din urină pentru a ajuta la diagnosticarea paraproteinemiilor, cum ar fi mielomul multiplu, precum și un anticorp antinuclear și ADN dublu catenar pentru lupus eritematos sistemic.

HTG sever poate interfera cu rezultatul a 2 teste de laborator obținute frecvent. Concentrația de sodiu poate fi fals scăzută (pseudohiponatremie) datorită nivelurilor ridicate de TG care deplasează sodiu care conține apă din plasmă.19 Datorită interferenței lipidelor plasmatice, nivelurile de amilază pot fi aproape normale la până la 50% dintre pacienții cu pancreatită hipertrigliceridemică la nivelul ora admiterii.20 Astfel, dacă suspiciunea de pancreatită este mare, este rezonabil să se procedeze la imagistică dacă nivelurile de amilază sau lipază nu sunt confirmative. Imagistica abdominală cu tomografie computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică poate fi utilizată pentru a diagnostica pancreatita acută.

În spatele consumului excesiv de alcool și al bolii de calculi biliari, HTG este a treia cauză principală de pancreatită, reprezentând până la 10% din cazuri în populația generală.21 Mecanismul exact prin care HTG provoacă pancreatită nu este clar. O teorie este că nivelurile crescute de TG plasmatic sunt hidrolizate în pancreas pentru a determina o creștere a acizilor grași liberi locali, care la rândul lor pot provoca inflamație și pancreatită evidentă.22 O altă teorie propune că nivelurile ridicate de chilomicroni duc la hiperviscozitate plasmatică, care provoacă ischemie și acidoză locală în capilarele pancreatice.23 Oricare ar fi cauza, nu este clar de ce numai unii pacienți cu HTG severă dezvoltă pancreatită acută. Un studiu efectuat pe 129 de pacienți cu HTG sever a constatat că nivelurile medii ale TG serice sunt mai mari la pacienții cu pancreatită acută decât la cei fără (4470 față de 2450 mg/dl), sugerând că pragul de dezvoltare a pancreatitei acute este mai mare decât se credea anterior. pragul TG ferm peste care pacienții dezvoltă pancreatită, decizia de spitalizare poate fi dificilă.

CÂND SE SPITALIZEAZĂ?

Algoritm de tratament sugerat pentru hipertrigliceridemie severă.

MANAGEMENTUL PACIENTULUI

Nu există recomandări profesionale cu privire la un plan de tratament standardizat pentru HTG sever. Regimul de tratament se bazează mai întâi pe prezența sau absența simptomelor. Tratamentul pancreatitei hipertrigliceridemice trebuie să vizeze un nivel seric de TG

Modificări dietetice

Pacienții asimptomatici cu HTG sever pot fi hrăniți la internare, dar trebuie să fie tratați cu o dietă fără grăsimi. Grăsimea este adăugată înapoi în dietă atunci când nivelurile de TG scad sub 1000 mg/dL și sunt crescute încet până la un conținut țesut de grăsime de 10% din totalul caloriilor, de obicei nu depășesc 25 g/zi.

Medicamente orale

Medicamentele orale trebuie inițiate pentru scăderea nivelului TG atât pentru pacienții simptomatici, cât și pentru cei asimptomatici. Tabelul 3 listează diferitele clase de medicamente. Din experiența noastră, fibratele orale sunt un tratament recomandat de primă linie, cu alți agenți utilizați ca terapie adjuvantă. Prin mecanisme complexe, fibratele reduc secreția hepatică de VLDL și cresc lipoliza serică a TG.27 La pacienții care nu au diabet și prezintă un risc scăzut de boală coronariană (CHD), fie gemfibrozilul, fie fenofibratul pot fi folosiți pentru scăderea nivelului seric de TG. Cu toate acestea, la pacienții cu diabet zaharat, CHD sau un risc echivalent CHD, utilizarea fenofibratului este preferată ca inhibitor al HMG-CoA reductazei (o statină) și va fi aproape întotdeauna necesară pentru a atinge obiectivele de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL) -colesterol . Fenofibratul, spre deosebire de gemfibrozil, nu interferează cu glucuronidarea statinelor de către ficat.28

Abrevieri: BID, de două ori pe zi; DHA, acid docosahexaenoic; EPA, acid eicosapentaenoic; ER, lansare extinsă; HMG - CoA, 3 - hidroxi - 3 - metil - glutaril - coenzima A; IV, intravenos; LDL, lipoproteine ​​cu densitate mică; TG, trigliceride; TID, de 3 ori pe zi.

Dacă un fibrat nu reușește să atingă un nivel seric acceptabil de TG, recomandăm terapia adjuvantă cu esteri ai acizilor grași omega-3. Acizii grași omega-3 scad nivelurile serice de TG prin scăderea producției de VLDL și pot reduce nivelurile de TG cu până la 45% în cazurile de HTG sever.29 Acest medicament este de obicei primul medicament adjuvant ales datorită profilului său scăzut de efecte secundare.

Dacă este necesară scăderea suplimentară a TG, niacina sau acidul nicotinic (vitamina B3) pot fi adăugate în continuare. Acest medicament scade producția de VLDL, scade LDL și crește lipoproteinele de înaltă densitate, dar invariabil odată cu inițierea, pacienții prezintă o piele proeminentă de înroșire, arsură sau mâncărime. Acest efect mediat de prostaglandine poate fi prevenit sau cel puțin redus în severitate prin administrarea a 325 mg aspirină cu 1 oră înainte de administrarea niacinei. În cazul în care nivelul TG nu este încă atins, orlistat, un lipază sau blocant de grăsime, poate fi util.30 Orlistat îmbunătățește lipemia postprandială prin reducerea absorbției grăsimilor din dietă. În cele din urmă, deși statinele puternice, cum ar fi atorvastatina și rosuvastatina, pot reduce substanțial TG-urile derivate din VLDL 31, utilizarea lor ar trebui determinată de riscul pacientului de apariție a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Deoarece toate medicamentele hipotrigliceridemice pot afecta ficatul, testarea regulată a funcției hepatice este prudentă, la fel ca o reevaluare periodică a necesității continue a acestor medicamente. Utilizarea statinelor care determină o creștere ușoară a transaminazei (de până la 3 ori limita superioară a normalului) poate fi tolerată în siguranță

Management suplimentar pentru pacienții internați

Insulină

Heparină intravenoasă

Heparina a fost utilizată în rapoartele de caz ca tratament adjuvant pentru pancreatita hipertrigliceridemică.36, 37 Deși heparina poate crește nivelurile circulante de LPL, acest efect este de scurtă durată și este rapid urmat de o creștere a degradării hepatice a LPL.38 Prin urmare, utilizarea heparinei pentru a trata HTG sever nu poate fi recomandat în mod obișnuit.

Schimbul plasmatic terapeutic

Planificarea descărcării de gestiune

De obicei, pacienții asimptomatici sunt externați odată ce nivelul lor de TG se apropie de 1000 mg/dL. Pacienții care se recuperează de pancreatită hipertrigliceridemică pot fi externați după ce tolerează o dietă fără grăsimi fără reapariția durerii abdominale și fără o creștere semnificativă a TG peste 1000 mg/dL.

Descărcați dieta și activitatea

La externare, dieta trebuie să fie bogată în fibre, fructe, legume și proteine ​​slabe, cu aportul de grăsimi limitat la aproximativ 10% din caloriile totale. Pacienții cu rezistență la insulină și pacienții cu diabet trebuie să evite alimentele și băuturile îndulcite cu zahăr. În mod specific, cantitatea zilnică de aport de fructoză nu trebuie să depășească 50 mg pentru a evita o creștere dependentă de doză a concentrațiilor plasmatice de TG comparativ cu alte zaharuri.4 Cel puțin 2 porții pe săptămână de alimente marine bogate în mod natural în acizi grași omega-3 ( se recomandă pești grași precum somonul sau păstrăvul). Formele non-marine de acizi grași omega-3 (nuci, semințe de in), care nu au demonstrat reduceri consistente ale TG, nu pot fi recomandate în mod obișnuit.4 În plus, consumul de alcool ar trebui eliminat.

Odată ce pacienții mențin un nivel de TG de aproape 500 mg/dL, permitem flexibilitatea alimentară prin creșterea lentă a cantității de grăsimi nesaturate din dietă. Pentru pacienții cu niveluri de TG

Medicamente ambulatorii

Pacienții fără contraindicații semnificative ar trebui să fie eliberați pe un fibrat și acizi grași omega-3. Așa cum s-a menționat, niacina, orlistatul și/sau o statină pot fi utilizate ca terapie adjuvantă. În ciuda utilizării acestor medicamente hipotrigliceridemice, cauzele secundare ale HTG ar trebui modificate (cum ar fi eliminarea medicamentelor agravante sau tratarea adecvată a diabetului necontrolat) pentru a produce îmbunătățiri durabile ale nivelurilor de TG.

CONCLUZII

Deoarece prevalența obezității și diabetului continuă să crească, la fel crește și importanța clinică a gestionării adecvate a HTG sever. Recunoașterea sindromului chilomicronemiei este una dintre cele mai dramatice consecințe ale tulburărilor lipidice și cauzele primare și secundare de bază ale HTG este necesară înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu HTG sever pot necesita spitalizare pentru reducerea imediată a nivelurilor de TG și ameliorarea durerii abdominale, dacă există. Tratamentul implică modificarea cauzelor secundare, dacă este posibil, și eliminarea aportului de grăsimi din dietă. Deși utilizarea medicamentelor precum un fibrat oral, acizii grași omega-3 și insulina sunt de rutină, utilizarea unei proceduri mai invazive precum TPE ar trebui luată în considerare de la caz la caz și poate fi limitată de disponibilitate. La externare, urmărirea atentă ar trebui să promoveze modificările stilului de viață și aderența la medicamente pentru a preveni reapariția HTG severă.

Referințe