Efectele benefice probabile ale fitoestrogenilor împotriva cancerului de sân sunt probabil mediatizate prin numeroase mecanisme. Cu toate acestea, nu s-a stabilit pe deplin dacă efectele protectoare ale soiei și cerealelor rezultă din conținutul lor de fitoestrogen sau din alte efecte.

importanța

Multe studii care utilizează celule mamare în cultură, cum ar fi linia celulară MCF-7 sensibilă la estrogeni, arată că fitoestrogenii (genisteina a fost utilizată în majoritatea studiilor) stimulează creșterea tumorii la concentrații scăzute în timp ce inhibă creșterea la concentrații mai mari. Genisteina este un inhibitor puternic și specific in vitro al acțiunii tirozin kinazei în autofosforilarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGF) și este astfel utilizat frecvent ca instrument farmacologic. Receptorul EGF este supraexprimat în multe tipuri de cancer, în special în cele cu cea mai mare capacitate de metastazare și, prin urmare, s-a presupus adesea că unele dintre efectele anticanceroase ale genisteinei sunt mediate prin inhibarea activității tirozin kinazei. Cu toate acestea, este probabil să fie o simplificare excesivă a situației adevărate in vivo.

Deși genisteina este un ligand mult mai bun pentru receptorul de estrogen fl (ERfl) decât pentru ERa (afinitate de legare de 20 de ori mai mare), poate acționa și ca agonist de estrogen atât prin ERa, cât și prin ERfl în unele sisteme de testare. Este posibil ca alte mecanisme decât cele care implică receptori de estrogen să fie implicați în inhibarea proliferării celulare de către genisteină, deoarece genisteina inhibă atât creșterea stimulată de EGF, cât și cea de 17fl-estradiol stimulată a celulelor MCF-7. Deși studiile au arătat că expunerea la genisteină poate reduce fosforilarea tirozinei proteinelor celulare în lizatele celulare întregi, studiile care utilizează celule cultivate de sân și cancer de prostată uman nu au confirmat că genisteina are un efect direct asupra autofosforilării receptorului EGF. S-au sugerat multe alte mecanisme de acțiune anticanceroasă în special pentru izoflavone și genisteină, inclusiv inhibarea topoizomerazelor ADN, progresia ciclului celular, angiogeneza, invazivitatea tumorii și enzimele implicate în biosinteza estrogenilor. Acestea includ, de asemenea, efecte asupra expresiei factorilor de transcripție ADN c-fos și c-jun, asupra speciilor reactive de oxigen, asupra deteriorării membranei oxidative și a deteriorării oxidative in vivo și asupra factorului de creștere negativ, transformând factorul de creștere-fl (TGF-fl ).

Deși scăderea colesterolului este probabil cel mai bine documentat efect cardioprotector al soiei, protecția vasculară este de asemenea susceptibilă să contribuie și poate fi mediată printr-o serie de mecanisme. Este posibil ca izofla-soia să contribuie la beneficiile cardioprotectoare ale soiei.

ERfl este izoforma predominantă ER exprimată la șobolan, șoarece și perete vascular uman. În modelul de leziune carotidă de șobolan, după denudarea endotelială a arterei carotide de șobolan, ERa se exprimă la un nivel scăzut, în timp ce expresia ERfl crește cu 40 de ori și tratamentul șobolanilor femele ovariectomizați cu genisteină asigură un vasculoprotector similar dependent de doză efect în acest model la cel observat cu 17fl-estradiol. Cu toate acestea, studiile efectuate pe șoareci knockout ERfl au arătat că ERfl nu este necesar pentru inhibarea mediată de estrogen a răspunsului la leziuni vasculare și sugerează că oricare dintre cei doi receptori cunoscuți de estrogen (sau altul neidentificat) este suficient pentru a proteja împotriva leziunii vasculare.

Protecția vasculară ar putea fi conferită și de capacitatea genisteinei de a inhiba proliferarea celulelor endoteliale vasculare și a celulelor musculare netede și de a crește nivelurile de TGF-fl. TGF-fl ajută la menținerea structurii normale a peretelui vasului și promovează diferențierea celulelor musculare netede, prevenind în același timp migrarea și proliferarea acestora. S-a demonstrat că genisteina crește secreția de TGF-fl de către celule în cultură, iar producția crescută de TGF-fl poate fi un mijlocitor al unora dintre efectele cardioprotectoare ale izoflavonelor de soia.

Acțiunea antioxidantă este unul dintre mecanismele care pot contribui la efectele de protecție vasculară ale izoflavonelor de soia. S-au raportat proprietăți antioxidante pentru izoflavone atât in vitro, cât și in vivo. Într-un studiu încrucișat randomizat al subiecților tineri sănătoși, bărbați și femei, care consumau diete bogate în soia, care era ridicată (56 mg total izoflavone/zi: 35 mg genisteină și 21 mg daidzeină) sau scăzută în izoflavone (2 mg total izoflavone/zi), fiecare timp de 2 săptămâni, concentrațiile plasmatice de F2-izoprostan au fost semnificativ mai mici după tratamentul dietetic cu conținut ridicat de izoflavon decât după tratamentul dietetic cu conținut scăzut de izoflavon. Timpul de întârziere pentru oxidarea LDL indusă de ionul de cupru a fost semnificativ mai lung.

S-a raportat, de asemenea, o rezistență crescută la oxidarea LDL într-o intervenție dietetică unică deschisă de 12 săptămâni cu alimente din soia (60 mg izoflavone totale/zi) la femeile aflate în postmenopauză. Un studiu randomizat încrucișat la subiecți hiperlipidemici bărbați și femei care consumă cereale pentru micul dejun pe bază de soia (168 mg izoflavone totale/zi) și cereale pentru micul dejun, fiecare timp de 3 săptămâni, a raportat scăderea LDL oxidat (conținut total de dienă conjugată) după consumul de soia cereale pe bază de mic dejun comparativ cu martorul.

Efectele izoflavonelor de soia asupra funcției arteriale, incluzând vasodilatația dependentă de endoteliu dependentă de flux (funcția endotelială reflectantă) și complianța arterială sistemică (reflectând elasticitatea arterială), pot contribui la protecția vasculară și acestea au fost măsurate în mai multe studii. Un studiu randomizat, dublu-orb, care a administrat fie izolat de proteine ​​din soia (118 mg izoflavone totale/zi), fie cesin placebo timp de 3 luni la subiecți sănătoși de sex masculin și postmenopauză (vârsta de 50-75 ani) a arătat o îmbunătățire semnificativă a vitezei de undă a pulsului periferic (reflectând rezistență vasculară periferică și o componentă, împreună cu complianța arterială sistemică, a funcției vasculare), dar a agravat vasodilatația mediată de flux la bărbați și nu a avut niciun efect semnificativ asupra vasodilatației mediată de flux la femeile aflate în postmenopauză.

Unele efecte benefice în urma intervenției dietetice cu izoflavone din soia au fost observate asupra sănătății oaselor și este posibil ca mecanismul să se realizeze printr-o acțiune estrogenică, în special pentru că ERfl este extrem de exprimat în os, deși acest lucru necesită investigații suplimentare. Consumul de proteine ​​din soia de către femeile postmeno-pauză (proiectare grupă paralelă pe 6 luni) (40g/zi furnizând fie 56 mg izofla-vone/zi, fie 90 mg izoflavone/zi) comparativ cu cezină și lapte uscat fără grăsime (40 g/zi) a produs creșteri semnificative ale conținutului de minerale osoase (BMC)

și densitatea minerală osoasă (DMO) în coloana lombară (dar nu și în alte părți ale corpului) numai în grupul cu izoflavonă superioară (90 mg/zi) comparativ cu grupul martor. Într-un studiu pe termen lung, consumul de către femeile aflate în postmenopauză (proiectare paralelă de 2 ani) a laptelui de soia bogat în izoflavonă (500 ml/zi furnizând 76 mg de izoflavone/zi) comparativ cu controlul slab al laptelui de soia cu izoflavonă (furnizarea de 1 mg de izoflavone )/zi) a dus la nicio scădere a BMC și BMD în grupul de tratament comparativ cu pierderi semnificative în grupul de control. Capacitatea de a produce echol a fost asociată cu un răspuns mai bun la tratament.

Unele efecte benefice în urma intervenției dietetice cu izoflavone din soia au fost observate asupra aspectului funcției cognitive a sănătății creierului și este posibil ca mecanismul să se realizeze printr-o acțiune estrogenică, în special pentru că ER ^, pe lângă ERa, este exprimat în creier. Deși pot contribui alte mecanisme, ele rămân încă elucidate. Consumul de către subiecți tineri bărbați și femei sănătoși (proiectare paralelă a grupului) a unei diete bogate în soia (100 mg izoflavone/zi timp de 10 săptămâni) comparativ cu o dietă scăzută de soia (0,5 mg izoflavone/zi) a dus la îmbunătățirea funcției cognitive, inclusiv îmbunătățirea semnificativă a memoriei pe termen scurt și lung și a flexibilității mentale. Aceste îmbunătățiri au fost găsite la bărbați și femei. Consumul de către femeile aflate în postmenopauză (grup paralel, controlat cu placebo) a unui supliment alimentar (extract de soia conținând 60 mg izoflavone/zi timp de 12 săptămâni) a dus la îmbunătățirea funcției cognitive, în special la îmbunătățirea memoriei pe termen lung.

Importanța potențială a derivaților de glucozinolat și a compușilor înrudiți pentru sănătatea umană: mecanisme moleculare de acțiune

Pot exista unele efecte importante de protecție asupra sănătății ale derivaților glucozinolatului și ale compușilor înrudiți. S-a demonstrat că produsele hidrolitice ale unor glucozino-late prezintă proprietăți anticancerigene. Glucozinolații sunt hidrolizați după expunerea la enzima endogenă a plantei miroz-nază (care se găsește și în microflora intestinală) pentru a forma izo-tiocianați. Izotiocianații sunt compuși biologic activi cu proprietăți anticancerigene și sunt mai biodisponibili decât glucozinolații.

S-a demonstrat că un metabolit al glucobrasicinei (3-indoilmetil-glucozinolat), indol-3-carbinol inhibă dezvoltarea tumorilor umane ale sânului și ovarului. Mai mult, indolul-3-carbinol poate modula calea de hidroxilare a estrogenului astfel încât se produce o formă mai puțin puternică de estradiol, conferind astfel protecție împotriva cancerelor legate de estrogen.

S-a demonstrat că consumul de varză de Bruxelles (300g/zi de varză gătită) timp de 1 săptămână crește nivelul glutationului rectal S-transferază -a și -k izoenzimă. Nivelurile îmbunătățite ale acestor enzime de detoxifiere pot explica parțial asocierea epidemiologică între un aport ridicat de glucozinolați în legumele crucifere și un risc redus de cancer colorectal. Este probabil ca polimorfismele genetice și variațiile funcționale asociate ale enzimelor de biotransformare, în special în S-transferazele glu-tationice, să modifice efectele preventive ale cancerului legumelor crucifere.

Compușii incluzând sinigrina glucozinolată izolată și extractele apoase de varză de Bruxelles fierte și autolizate (bogate în produse de degradare a glucozinolatului) au scăzut pauzele ADN induse de peroxidul de hidrogen în limfocitele umane și au exercitat astfel un efect protector ADN. S-a demonstrat că administrarea orală de sinigrină induce apoptoza și suprimă focarele criptelor aberante din mucoasa colonică a șobolanilor tratați cu 1,2-dimetilhidrazină. Efecte similare au fost observate la administrarea orală de suc de varză de Bruxelles proaspăt preparat, bogat în produse de descompunere a glucozilor-nolați, inclusiv izotiocianați.

Izotiocianații pot preveni formarea tumorilor chimice ale ficatului, plămânilor, glandei mamare, stomacului și esofagului induse de carcinogen. Efectele anticarcinogene ale izotiocienelor pot fi mediate printr-o combinație de mecanisme, inclusiv inhibarea activării carcinogenului de către citocromii P450: Acest lucru ar putea fi realizat atât prin inhibarea directă a activității catalitice a enzimei, cât și prin reglarea scăzută a nivelurilor de enzime și inducerea enzimelor de fază 2, cum ar fi glutation transferaze și NAD (P) H: chinonreductază (acestea detoxifică orice metaboliți electrofili rămași care atacă ADN-ul generați de enzimele de fază 1). Glucozinolații dietetici și produsele lor de descompunere au fost testați ca anticarcinogeni în ceea ce privește capacitatea lor de a induce marcajul enzimei anticarcinogene a chinonei reductazei în celulele Hep a1c1c7 murine, iar activitățile relative observate depind de natura lanțului lateral al glucosinolatul părinte.

Isotiocianatul de fenetil protejează șoarecii împotriva tumorigenezei pulmonare induse de nitrozoamină. De asemenea, modulează activitatea enzimelor metabolizatoare de faze 1 și faza 2, rezultând în inhibarea activării oxidative a unui număr de agenți cancerigeni chimici.

Izotiocianatul sulforofan este un inductor deosebit de puternic al enzimelor de detoxifiere. A fost dezvoltat un nou broccoli îmbogățit cu izotiocianat, care are o capacitate sporită de a induce enzime de detoxifiere de fază 2 în celulele de mamifere, comparativ cu broccoli comercial standard.

Sunt necesare mai multe date înainte de a putea fi făcută o recomandare generală cu privire la influențele benefice sau altfel posibile ale glucozinolaților (și derivaților acestora) asupra sănătății umane.