Joshua W Miller

Departamentul de Științe Nutritive, Școala de Științe de Mediu și Biologice, Rutgers, Universitatea de Stat din New Jersey, New Brunswick, NJ

Abstract

Introducere

Prezenta revizuire oferă contextul și contextul pentru înțelegerea actuală a relațiilor IPP, H2RA și metformină cu starea vitaminei B-12, precum și considerații practice pentru practica clinică și direcțiile viitoare de cercetare. O mare parte din lipsa consensului în legătură cu această problemă este legată de definițiile neclare și în evoluție ale deficitului de vitamina B-12, inclusiv combinarea deficiențelor biochimice sau funcționale (așa cum este indicat de modificările biomarkerilor din sânge cu starea vitaminei B-12) cu deficitul clinic (inclusiv anemie megaloblastică și tulburări neurologice precum neuropatia periferică și disfuncția cognitivă). În consecință, această revizuire este prezentată cu un accent deosebit pe gândirea actuală în ceea ce privește evaluarea stării vitaminei B-12 și a diagnosticului de deficit, care s-au mutat în ultimii ani de la măsurarea exclusivă a concentrației serice totale de vitamina B-12 la măsurarea a biomarkerilor multipli ai stării vitaminei B-12, cunoscuți și sub denumirea de „testare cu mai mulți analiți”.

Starea actuală a cunoașterii

Bazele absorbției și metabolismului vitaminei B-12

Sunt disponibile cu ușurință recenzii detaliate ale tuturor aspectelor nutriției și funcțiilor metabolice ale vitaminei B-12 (9, 10). În contextul prezentei revizuiri, aspecte importante ale funcției vitaminei B-12 sunt legate de fiziologia complexă a absorbției sale în tractul digestiv și de rolul său de cofactor în 2 reacții biochimice. Detaliile relevante sunt rezumate aici.

inhibitori

Digestia și absorbția vitaminei B-12: efectele IPP, H2RA și metformină. IPP și H2RA inhibă producția de acid stomacal de către celulele parietale gastrice, care este necesară pentru conversia pepsinogenului în pepsină. IPP-urile acționează prin blocarea H + K + -ATPazei gastrice, care este responsabilă pentru pomparea ionilor H + din interiorul celulelor parietale gastrice în lumenul gastric, unde reacționează cu ioni Cl - pentru a forma acid clorhidric. H2RAs acționează prin inhibarea interacțiunii histaminei cu receptorul H2 al histaminei cu celule parietale. Aceasta blochează o cale dependentă de AMPc care promovează funcția H + K + -ATPază, reducând astfel producția de acid gastric. Lipsa acidului gastric și a pepsinei reduce eliberarea vitaminei B-12 din proteinele din alimente și astfel reduce disponibilitatea acesteia pentru absorbție în ileon. Metformina afectează probabil absorbția vitaminei B-12 prin interferența cu Ca 2+, care este necesară pentru absorbția mediată de IF a vitaminei B-12 prin receptorul IF fără amulion de cubulină din ileon. AMN, fără amnion; B12, vitamina B-12; H2RA, antagonist al receptorilor H2; IF, factor intrinsec; MRP1, proteină 1 cu rezistență multidrog; PPI, inhibitor al pompei de protoni; R, liant R salivar sau haptocorină; R-B12, holohaptocorină; TC, transcobalamină; TC-B12, holotranscobalamină. Adaptat de la referința 11 cu permisiunea.

În celule, vitamina B-12 participă la 2 reacții ( Figura 2 ) (9). Sub formă de metilcobalamină, ajută la transferul grupărilor metil de la derivatul de folat 5-metiltetrahidrofolat la aminoacidul de sulf homocisteină pentru a produce metionină într-o reacție citosolică catalizată de enzima metionină sintază (N5-metiltetrahidrofolat-homocisteină) metiltransferază; .1.13). Când starea vitaminei B-12 este suboptimală sau deficitară, această reacție este inhibată și homocisteina se acumulează. Sub forma de 5΄-deoxiadenozilcobalamină, servește ca cofactor pentru enzima metilmalonil CoA mutaza (EC 5.4.99.2), care catalizează conversia mitocondrială a metilmalonil CoA în succinil CoA ca etapă intermediară în oxidarea FA-urilor impare și catabolismul aminoacizilor ketogenici. Starea scăzută sau deficitară a vitaminei B-12 afectează această reacție, determinând metilmalonil CoA să se acumuleze și să fie transformat printr-o cale de reacție laterală pentru a forma acid metilmalonic.

Funcțiile cofactorului Vitamina B-12. Vitamina B-12 servește ca un cofactor esențial pentru 2 reacții biochimice. Sub formă de metil-B12, ajută la conversia dependentă de folat a homocisteinei în metionină catalizată de metionină sintază. Sub formă de adenozil-B12, ajută la conversia metilmalonil-CoA în succinil-CoA ca etapă intermediară în oxidarea FA a lanțului impar și a catabolismului aminoacizilor cetogeni. Când vitamina B-12 este deficitară, homocisteina și acidul metilmalonic (un produs de reacție secundară a metabolismului metilmalonil-CoA) se acumulează în celulă și sunt exportate în sânge. Astfel, creșterile homocisteinei și ale acidului metilmalonic în plasmă sau ser sunt indicatori funcționali ai deficitului de vitamina B-12. adenozil-B12, 5΄-deoxiadenozilcobalamină; metil-B12, metilcobalamină; Ciclul TCA, ciclul acidului tricarboxilic. Reprodus din referința 9 cu permisiunea.

Evaluarea stării vitaminei B-12 și a manifestărilor clinice ale deficitului

TABELUL 1

Intervalele de referință tipice și valorile limită pentru biomarkerii din sânge cu starea vitaminei B-12 la adulți 1

Biomarker din sânge Intervalele de referință tipice Valorile limită tipice
Vitamina B-12 totală serică148-664 pmol/L (200-900 pg/mL)Deficiență: 370 nmol/L
Hcy total plasmatic4-10 µmol/LRidicat:> 12-15 µmol/L
cB12Nu este disponibilAdecvare: –0,5 la 1,5
Minim: –1,5 până la –0,5
Deficiență posibilă: –2,5 până la –1,5
Deficiență probabilă: 1.5

Mecanisme prin care IPP, H2RA și metformină afectează concentrațiile serice totale de vitamina B-12

IPP și H2RA sunt 2 clase de medicamente care sunt utilizate pentru tratarea afecțiunilor asociate cu producția excesivă de acid gastric, inclusiv dispepsie, boală de ulcer peptic, boală de reflux gastroesofagian, esofag Barrett și sindrom Zollinger-Ellison. IPP-urile acționează prin blocarea H + K + -ATPazei gastrice (EC 3.6.3.10), care este responsabilă pentru pomparea ionilor H + din interiorul celulelor parietale gastrice în lumenul gastric, unde reacționează cu ioni Cl - pentru a forma acid clorhidric (22) (Figura 1). Exemple obișnuite de medicamente PPI includ esomeprazol, lansoprazol și omeprazol. H2RAs acționează prin inhibarea interacțiunii histaminei cu receptorul H2 al histaminei cu celule parietale (22) (Figura 1). Aceasta blochează o cale dependentă de AMPc care promovează funcția H + K + -ATPază, reducând astfel producția de acid gastric. Exemple obișnuite de H2RA includ ranitidină, famotidină, cimetidină și nizatidină.

Influența acestor medicamente asupra stării de vitamina B-12 este legată de rolul pe care îl joacă acidul gastric în digestia alimentelor care conțin vitamina B-12. Acidul gastric favorizează conversia pepsinogenului în pepsină, care, așa cum este descris mai sus, eliberează vitamina B-12 din proteinele alimentare. Lipsa acidului gastric, datorită utilizării PPI sau H2RA (sau a condițiilor fiziopatologice care afectează producția de acid gastric, cum ar fi gastrita atrofică), va reduce capacitatea digestivă de a elibera vitamina B-12 din alimente și astfel va reduce cantitatea de vitamina B -12 care este absorbit în organism. Absorbția inhibată a vitaminei B-12 a fost demonstrată direct în studii empirice. Marcuard și colab. (23) au constatat că producția de acid gastric și absorbția vitaminei B-12 legate de proteine ​​au fost semnificativ reduse la bărbați (cu vârsta cuprinsă între 22 și 50 de ani, n = 10) după 2 săptămâni de tratament cu omeprazol. Concentrațiile serice totale de vitamina B-12 nu au fost afectate direct, dar acest lucru a fost atribuit duratei scurte a protocolului (2 săptămâni). Aceste descoperiri sunt în concordanță cu cele ale lui Schenk și colab. (24), care au arătat la adulți (cu vârste cuprinse între 22 și 52 de ani, 5 bărbați și 3 femei) că după 9 zile de tratament cu omeprazol, absorbția vitaminei B-12 legate de proteine ​​a fost semnificativ redusă, în timp ce absorbția vitaminei nelegate B-12 nu a fost inhibat.

În rezumat, există plauzibilitate mecanicistă și dovezi empirice că IPP, H2RA și metformina interferează cu absorbția și biodisponibilitatea vitaminei B-12 și astfel afectează concentrațiile circulante de vitamina B-12. Dar reprezintă acest lucru un risc crescut de deficit biochimic sau clinic de vitamina B-12? În ceea ce privește influența IPP, H2RA și metformină asupra stării vitaminei B-12, o mare parte din literatură sa concentrat asupra concentrației serice totale de vitamina B-12. Cu excepția efectului metforminei asupra homocisteinei, au fost rar cercetați alți biomarkeri din sânge cu starea vitaminei B-12, în special rezultatele hematologice și neurologice legate de vitamina B-12.

Relațiile dintre PPI și H2RA și indicatorii stării vitaminei B-12

O recenzie sistematică recentă și meta-analiză de Jung și colab. (3) a evaluat asocierea între utilizarea pe termen lung (≥10 luni) a agenților care scad acidul (IPP și H2RA; dozele exacte nespecificate) și dezvoltarea deficitului de vitamina B-12. Au fost identificate patru studii de caz-control (care constituie> 4200 de cazuri de deficit de vitamina B-12 și> 19.000 de controale) și un studiu de observație care a îndeplinit criteriile de includere pentru analiză. Deficitul de vitamina B-12 a fost definit diferit între studii. Un studiu a folosit dosare medicale pentru a identifica cazurile de anemie pernicioasă și alte anemii legate de vitamina B-12, vitamina B-12 totală serică scăzută sau prescripții pentru injecții intramusculare cu vitamina B-12 (29); 2 studii au depins exclusiv de evidența dosarului medical al prescripțiilor pentru injecțiile intramusculare cu vitamina B-12 (30, 31); Un studiu a utilizat vitamina B-12 totală serică (65 de ani), utilizatorii PPI pe termen lung (> 3 ani) și parteneri care coabitează care nu erau utilizatori (34). Nu s-au observat diferențe în vitamina B-12 totală, homocisteină sau volumul corpuscular mediu între grupuri; iar autorii au ajuns la concluzia că screening-ul stării vitaminei B-12 la utilizatorii PPI pe termen lung nu este recomandat.

Relații între metformină și indicatorii stării vitaminei B-12

În concluzie, există dovezi clare că IPP, H2RA și metformină determină concentrații circulante reduse de vitamina B-12 și că acest lucru se datorează probabil malabsorbției vitaminei legate de inhibarea producției de acid gastric și inhibarea absorbției ileale. Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi clare că reducerea valorii serice a vitaminei B-12 indusă de aceste medicamente duce la deficit biochimic sau funcțional de vitamina B-12, după cum se indică prin concentrațiile circulante de acid metilmalonic și homocisteină sau la manifestări hematologice și neurologice ale deficit clinic. Aceste constatări justifică concluziile recente ale Asociației Gastrointestinale Americane (6) și altele (7, 8) (citate în Introducere) că la pacienții care iau blocante acide sau metformină, screeningul de rutină sau monitorizarea stării vitaminei B-12 și administrarea vitaminei Suplimentele B-12 peste RDA nu sunt justificate. Cu toate acestea, o avertizare importantă la această concluzie este că aceasta se poate aplica în general la populațiile de pacienți care iau blocante de acid sau metformină, dar că subgrupuri specifice sau indivizi pot fi totuși expuși riscului.

De exemplu, un aspect important este statutul de bază al vitaminei B-12 la persoanele cărora li se prescriu aceste medicamente. Efectele lor asupra absorbției vitaminei B-12 s-ar putea să nu fie suficiente pentru a conduce starea la o stare funcțională sau clinic deficitară la cei care au un statut adecvat pentru început. Cu toate acestea, persoanele care au un nivel scăzut sau scăzut de vitamina B-12 pot fi împinse într-o stare de deficiență funcțională sau clinică după utilizare prelungită. Acest lucru sugerează că practica clinică prudentă ar fi evaluarea stării vitaminei B-12 la începerea prescripțiilor IPP, H2RA sau metformină și monitorizarea acesteia în mod regulat (de exemplu, la fiecare câteva luni). Mai mult, evaluarea și monitorizarea nu ar trebui să se limiteze la vitamina B-12 din ser, ci ar trebui să utilizeze o strategie de testare a mai multor analite pentru a avea o sensibilitate și o specificitate mai mari pentru detectarea deficienței. Practic, acest lucru ar include cel mai probabil măsurători ale vitaminei totale B-12 și ale acidului metilmalonic. HoloTC nu este disponibil pe scară largă în laboratoarele clinice, iar homocisteina nu este la fel de specifică pentru starea vitaminei B-12 ca acidul metilmalonic. Desigur, semnele clinice de anemie și deficitele neurologice sau cognitive ar justifica evaluarea imediată a stării vitaminei B-12.

Alternativ, poate fi luată în considerare prescrierea profilactică concomitentă a vitaminei B-12 la inițierea schemelor IPP, H2RA sau metformină. Suplimentele cu vitamina B-12 sunt sigure, ieftine și nu sunt contraindicate atunci când luați aceste medicamente. Suplimentele orale nu ar trebui să fie afectate de IPP și H2RA, deoarece suplimentarea cu vitamina B-12 nu este legată de proteine ​​și, prin urmare, acidul stomacului nu este necesar pentru absorbție. Deși metformina poate afecta absorbția suplimentelor orale, este puțin probabil ca inhibarea să conducă la abrogarea completă și, prin urmare, este posibil ca suplimentele să fie eficiente.

În încheiere, este nevoie de cercetări mai definitive. Odată cu evoluția conceptului de testare a mai multor analiti (13, 14, 18-21), sunt justificate studiile randomizate controlate cu placebo în care cB12 - indicatorul stării vitaminei B-12 care combină toți cei 4 biomarkeri ai vitaminei B-12 - este utilizat pentru a determina influența IPP, H2RAs și metformin asupra stării vitaminei B-12. Extinderea acestor studii la obiectivele clinice, cum ar fi anemia, neuropatia sau schimbarea cognitivă, ar oferi informații mai definitive, dar astfel de studii ar fi considerate neetice.

Mulțumiri

Autorul unic este responsabil pentru toate aspectele manuscrisului.

Note

Publicat într-un supliment la Advances in Nutrition. Prezentat la simpozion, „Starea micronutrienților: factori modificatori - medicamente, boli cronice, intervenții chirurgicale”, desfășurat la Universitatea Columbia, Institutul de Nutriție Umană, New York, New York, 17 iunie 2017. Conferința a fost organizată de Institutul Uman al Universității Columbia. Nutriția (conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Universității Columbia) și cu ajutorul unei subvenții nerestricționate de la Pharmavite, LLC. Coordonatorul suplimentului pentru acest supliment a fost Densie Webb. Dezvăluirea coordonatorului suplimentului: Densie Webb a fost compensată pentru supravegherea dezvoltării și publicării suplimentului. Au fost acoperite biletele de avion și hotelul pentru a participa la conferința de la New York, pe lângă plata pentru lucrările finalizate. Costurile de publicare pentru acest supliment au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, această publicație trebuie să fie marcată „publicitate” în conformitate cu secțiunea 1734 din 18 USC numai pentru a indica acest fapt. Opiniile exprimate în această publicație sunt cele ale autorului (autorilor) și nu pot fi atribuite sponsorilor sau editorului, editorului sau Comitetului editorial al avansurilor în nutriție.

Susținut de o subvenție educațională nerestricționată de la PharmaVite LLC.

Dezvăluiri ale autorului: JWM, fără conflicte de interese.