De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

modificarea

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

De la Institutul de Științe Cardiovasculare și Medicale, Colegiul de Științe Medicale, Veterinare și ale Vieții, Universitatea din Glasgow, Glasgow, Regatul Unit.

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Recent, studiile clinice randomizate controlate cu placebo și orbite au arătat că medicamentele care scad uratul reduc TA la adolescenții hiperuricemici, hipertensivi și la adolescenții obezi cu prehipertensiune. 4.5 Într-un studiu, au fost studiate atât alopurinolul (un inhibitor de xantină oxidază care reduce formarea acidului uric), cât și probenecidul (un medicament uricosuric). 5 Pentru reduceri similare ale acidului uric, ambii agenți au fost asociați cu o reducere semnificativă a TA sistolică, sugerând că efectul este mediat de reducerea acidului uric în sine.

Este mai puțin clar dacă acidul uric seric are un rol fiziopatologic direct în sechelele hipertensiunii arteriale la adulții în vârstă. O analiză recentă a 6984 de pacienți supuși tratamentului pentru hipertensiune arterială nu a arătat nicio relație între nivelul inițial al acidului uric seric și modificarea TA pe termen lung, deși a arătat o asociere între nivelul ridicat de acid uric și scăderea funcției renale. 6 La fel, este mai puțin clar dacă medicamentele care scad acidul uric scad și TA la adulții cu hipertensiune. O meta-analiză a efectului alopurinolului asupra TA, combinând datele din 10 studii clinice cu 738 de participanți, a constatat o reducere mică a TA la pacienții tratați cu alopurinol (3,3 mm Hg; interval de încredere 95% [CI], -1,4 până la - 5,3 mm Hg) pentru TA sistolică. 7

Am emis ipoteza că, la fel ca la adolescenți, inițierea alopurinolului ar fi asociată cu o scădere a TA la adulții vârstnici cu hipertensiune și că dozele mai mari ar avea un efect mai mare. Am extras date din Datalink din Marea Britanie pentru cercetarea practicii clinice (CPRD, în mod oficial baza de date pentru cercetarea practicii generale) pentru a testa această ipoteză.

Materiale și metode

CPRD este cea mai mare bază de date computerizată din lume de înregistrări clinice longitudinale anonimizate din asistența primară. 8 Conține date despre caracteristicile demografice, diagnostice, prescripții, trimiteri la îngrijiri secundare și istoric medical. 9 Informațiile sunt colectate de la> 500 de practici, oferind detalii despre> 3,4 milioane de pacienți, iar informațiile conținute în baza de date s-au dovedit a fi corecte și reprezentative pentru populația din Marea Britanie. 10.11

Aprobarea a fost acordată de Comitetul consultativ științific independent al CPRD pentru accesul la baza de date pentru acest studiu. Aprobarea etică pentru toate studiile pur observaționale care utilizează date CPRD a fost acordată de Serviciul Național de Etică în Cercetare.

Cohorta de studiu

Datele privind 44.406 pacienți au fost obținute din CPRD. Cohorta a inclus toți pacienții cu hipertensiune cu vârsta ≥ 65 de ani care au fost înregistrați la RCP la 1 ianuarie 1996, cu ≥ 2 ani de date standard de urmărire înainte de această dată. Hipertensiunea a fost definită ca o înregistrare documentată a hipertensiunii cu debut 160/90 mm Hg în aceeași perioadă. Vârsta a fost derivată din înregistrările datei nașterii din CPRD. S-a decis includerea pacienților cu vârsta ≥ 65 de ani, deoarece aceștia sunt scutiți de taxele pe bază de rețetă în Regatul Unit, ceea ce reduce riscul confuziei bazate pe venituri, iar scopul nostru a fost de a investiga efectul alopurinolului la adulții în vârstă cu hipertensiune arterială stabilită.

Pacienții cu diagnostic de insuficiență renală, boli pulmonare obstructive cronice, astm, artrită reumatoidă sau migrenă au fost excluși, deoarece acestea ar putea confunda opțiuni antihipertensive și alte medicamente.

Din această cohortă inițială de 44.406 pacienți, au fost extrase 2 grupuri pentru a fi incluse în acest studiu (un grup cu alopurinol și un grup de control). Pacienții au fost incluși în grupul cu alopurinol dacă li s-a prescris alopurinol și li s-a măsurat TA înainte și în timpul tratamentului cu alopurinol. Pacienții de control au avut cel puțin 2 măsuri de TA înregistrate la ≤ 30 de zile distanță. S-a extras un nivel seric de tratament cu preallopurinol al acidului uric pentru pacienții tratați cu alopurinol.

Expunerea la alopurinol

Alopurinolul este identificat prin clasificarea British National Formulary (BNF) drept clasa 10.1.4. Utilizarea alopurinolului a fost definită ca> 3 rețete de alopurinol după 1 ianuarie 1996. Numărul de rețete, data prescripțiilor și dozele de rețete au fost extrase.

Dozele au fost utilizate pentru a calcula numărul de miligrame de alopurinol primit și acest lucru a fost utilizat pentru a clasifica participanții în doze mari (≥300 mg pe zi) și doze mici (2 analize.

Analizele au fost efectuate separat în grupul de tratament antihipertensiv fără modificări sau continuat (analiza primară) și apoi în noul grup de tratament antihipertensiv.

Pentru a evalua în continuare potențialul de confuzie, am folosit potrivirea cu tendința celui mai apropiat pentru a rafina grupul de control și am repetat analizele de mai sus. Potrivirea a fost efectuată pe variabile care difereau între grupurile de alopurinol și non-alopurinol (vârstă, indicele de masă corporală, diabet zaharat, boală cardiacă ischemică, zile între măsurătorile TA și pentru grupul de tratament antihipertensiv, dar nu și TA, deoarece acesta a fost utilizat pentru a calcula rezultatul măsuri). În modelele de regresie, au fost incluse toate variabilele potrivite, precum și cele care au diferit între grupurile de tratament sau au fost legate de modificarea TA.

A fost efectuată o analiză a sensibilității, incluzând doar pacienții a căror TA inițială a fost măsurată cu ≤ 30 de zile înainte de prescripția inițială de alopurinol. Aceasta a fost pentru a reduce efectele pe care orice factor de confuzie le poate avea în timpul dintre obținerea TA (pretratament) de bază și pacientul care a început alopurinolul.

În cele din urmă, am explorat relația dintre nivelul inițial al acidului uric seric și modificarea TA (în întregul grup și la bărbați și femei separat). Nu am avut suficiente date pentru a calcula o modificare a nivelului de acid uric după tratamentul cu alopurinol.

Rezultate

Din cei 44 406 de pacienți incluși în extrasul de date CPRD, 1412 au fost expuși la alopurinol. Dintre acestea, 1047 nu au avut date BP care îndeplinesc criteriile de mai sus. Aceasta a lăsat 365 de pacienți incluși în grupul de studiu cu alopurinol (Figura 1). Dintre aceștia, 262 (71,9%) nu au primit niciun tratament antihipertensiv sau au continuat neschimbat, iar 103 (28,1%) au început un tratament antihipertensiv nou între citirile TA. Un total de 133 (36,4%) pacienți au luat alopurinol în doză de 300 mg pe zi (niciun pacient nu a luat o doză mai mare decât aceasta). Nivelurile uricice serice de pretratament au fost disponibile pentru 202 de pacienți tratați cu alopurinol.

figura 1. Organigrama participanților la studiu. CPRD indică Datalink pentru cercetarea practicii clinice.

Timpul mediu între măsurarea inițială a TA și începutul alopurinolului a fost de 98 de zile (interval intercuartil, 21-271 zile). Trei sute opt (84,4%) pacienți au început alopurinol

tabelul 1. Caracteristici inițiale pentru pacienții din grupurile expuse la alopurinol și grupuri de control, înainte și după potrivirea cu tendința

IMC indică indicele de masă corporală; DBP, tensiune arterială diastolică; IQR, gama interquartile; și SBP, tensiune arterială sistolică.

* χ 2 test utilizat pentru variabilele categorice.

† Mann - Testul Whitney utilizat ca date a fost nonparametric. Toate celelalte variabile continue au fost analizate folosind independent t teste.

Modificarea TA în timpul tratamentului cu alopurinol

La cei care nu au primit tratament antihipertensiv sau au continuat neschimbat, SBP a scăzut cu 2,60 mm Hg (IC 95%, -5,43 până la 0,22 mm Hg; P= 0,071) și DBP a scăzut cu 2,26 mm Hg (95% CI, -3,81 până la -0,71 mm Hg; P= 0,019). În noul grup de tratament antihipertensiv, SBP a scăzut cu 7,82 mm Hg (95% CI, -13,4 până la -2,26 mm Hg; P= 0,006) și DBP a scăzut cu 4,26 mm Hg (IC 95%, -6,87 până la -1,65 mm Hg; P= 0,002).

Comparație între grupurile de tratament

În comparație cu controalele, SBP a scăzut cu 2,08 mm Hg (95% CI, -0,59 până la 4,75 mm Hg; P= 0,127) și DBP a scăzut cu 1,72 mm Hg (IC 95%, 0,38-3,07 mm Hg; P= 0,032) în grupul cu alopurinol pentru cei care nu au primit antihipertensivi sau au continuat neschimbați. La cei care au primit antihipertensive noi, SBP a scăzut într-o măsură mai mare în grupul de control (-4,81 mm Hg; IC 95%, -10,21 până la 0,60 mm Hg; P= 0,081) la fel ca DBP; -2,56 mm Hg; 95% CI, -5,36 până la 0,24 mm Hg; P= 0,073; Masa 2). Cu toate acestea, analiza de regresie a arătat că utilizarea alopurinolului este asociată cu o scădere independentă atât a SBP cât și a DBP atât în ​​absența, cât și în cea continuată și în noul grup de tratament antihipertensiv (Tabelul 3). Vârsta, fumatul, indicele de masă corporală, boala ischemică a inimii, boala vasculară periferică, boala cerebrovasculară, TA inițială, zile între măsurători ale TA și utilizarea alopurinolului au fost incluse în modelele de regresie.

masa 2. Diferența în modificarea tensiunii arteriale între pacienții expuși la alopurinol (n = 365) și pacienții martor (n = 6678).

Diferențele sunt exprimate ca martor - expus alopurinol; valorile pozitive arată că tensiunea arterială a scăzut într-o măsură mai mare la pacienții expuși la alopurinol. P valoare bazată pe eșantion independent t Test. CI indică intervalul de încredere; DBP, tensiune arterială diastolică; și SBP, tensiune arterială sistolică.

* Tratamentul antihipertensiv nu sau continuat.

Tabelul 3. Analiza de regresie pentru schimbarea SBP și DBP

Modelele de regresie au inclus vârsta, fumatul, indicele de masă corporală, diabetul zaharat, boala ischemică a inimii, boala vasculară periferică, boala cerebrovasculară, TA inițială, zile între măsurătorile TA și utilizarea alopurinolului. DBP indică tensiunea arterială diastolică; și SBP, tensiune arterială sistolică.

Modificarea TA, dozarea alopurinolului și nivelul seric al acidului uric

ANOVA unidirecțional nu a arătat nicio relație între modificarea SBP și administrarea nicio doză, doză mică sau doză mare de alopurinol (P= 0,312), dar a arătat o relație semnificativă pentru schimbarea DBPP= 0,040). Cu toate acestea, scăderea TA la pacienții cu doze mari de alopurinol și cu doze mici de alopurinol a fost similară (pentru doza mare de SBP: -2,59 mm Hg; IC 95%, -7,58 până la 2,40 mm Hg; doză mică: -2,61 mm Hg; 95 % CI, -6,07 până la 0,847 mm Hg, și pentru doza mare de DBP: -2,63 mm Hg, 95% CI, -5,49 până la 0,227 mm Hg, doză mică: -2,06 mm Hg, 95% CI, -3,91 până la -0,22 mm Hg).

Nu a existat nicio relație între acidul uric seric inițial și fie modificarea SBP sau DBP, fie în întregul grup (r= 0,01, P= 0,84; și r= -0,04, P= 0,60, respectiv) sau când bărbațiir= 0,01, P= 0,94; și r= −0,00, P= 0,97) și femeir= 0,02, P= 0,86; și r= −0,00, P= 0,99) au fost considerate separat.

Date potrivite cu tendința

Potrivirea tendinței a dat 2 grupuri cu 313 pacienți în fiecare; 52 de pacienți din grupul original de tratament cu alopurinol nu au putut fi egalați (Tabelul 1).

În grupul cu alopurinol, SBP a scăzut cu 2,09 mm Hg (IC 95%, -5,14 la 0,95 mm Hg; P= 0,177) și DBP a scăzut cu 2,0 mm Hg (IC 95%, -3,69 până la -0,30 mm Hg; P= 0,021) la cei care nu au primit tratament antihipertensiv sau au continuat neschimbați. La cei care au primit un tratament antihipertensiv nou, SBP a scăzut cu 5,67 mm Hg (IC 95%, -11,7 până la 0,36 mm Hg; P= 0,065) și DBP a scăzut cu 3,33 mm Hg (95% CI, -6,08 până la -0,59 mm Hg; P= 0,018; Masa 2).

Comparația grupurilor potrivite cu tendința a arătat că SBP a scăzut cu 3,02 mm Hg (IC 95%, -1,24 până la 7,26 mm Hg; P= 0,165) și DBP cu 1,71 mm Hg (95% CI, -0,51 până la 3,93 mm Hg; P= 0.130) mai mult în grupul cu alopurinol decât în ​​grupul de control pentru cei care nu au primit tratament antihipertensiv sau au continuat neschimbat (Tabelul 3). La pacienții care au primit un tratament antihipertensiv nou, scăderea SBP și DBP a fost cea mai mare în grupul de control (Tabelul 3). Cu toate acestea, analiza de regresie a arătat din nou că tratamentul cu alopurinol este asociat cu o scădere semnificativă statistic și independentă a TA în toate condițiile de utilizare (Tabelul 3).

ANOVA unidirecțional nu a arătat nicio relație între modificarea SBP sau DBP și administrarea alopurinolului fără doză, doză mică sau doză mare (modificare SBP P= 0,227, schimbare DBP P= 0,252). Cu toate acestea, a existat o tendință către scăderea atât a SBP, cât și a DBP, fiind mai mare la pacienții cărora li s-a administrat doză mare de alopurinol (vezi Suplimentul de date numai online).

Analiza de sensibilitate

Rezultatele au fost compatibile cu analiza principală a studiului (datele nu sunt prezentate).

Discuţie

Acest studiu a urmărit să stabilească dacă inițierea alopurinolului este asociată cu o scădere a TA la o populație hipertensivă cu vârsta ≥65 ani. Inițierea alopurinolului a fost asociată independent cu o scădere atât a SBP cât și a DBP în toate condițiile de utilizare în analiza de regresie. A existat o tendință către o scădere mai mare a TA cu tratament cu doze mari. Scăderea TA a fost modestă (3 mm Hg în eșantionul potrivit cu înclinația), dar a fost independentă de ajustarea pentru variabilele potențiale de confuzie, iar tratamentul cu doze mari poate fi asociat cu o scădere mai mare a TA. Deși scăderea TA a apărut mai puțin la pacienții cărora li s-au administrat noi medicamente pentru TA, alopurinolul a fost, de asemenea, asociat cu o scădere mai mare a TA în acest grup pe baza analizei de regresie.

Studiile epidemiologice au arătat deja că nivelul acidului uric este asociat cu hipertensiunea arterială incidentă1 și un rol al acidului uric în dezvoltarea hipertensiunii arteriale a fost demonstrat în studiile clinice la adolescenți și adolescenți obezi. 4.5 O meta-analiză a studiilor mici, care au fost limitate de eterogenitate, sugerează că alopurinolul poate scădea TA la adulți7 și un studiu clinic recent efectuat la pacienții cu AVC a constatat un efect de scădere a TA. 12 Cu toate acestea, acest lucru nu a fost demonstrat în studiile concepute în acest scop și nici la adulții cu hipertensiune. Studiul actual sugerează, dar nu poate dovedi, că alopurinolul are un efect modest asupra TA și că dozele mai mari pot fi deosebit de eficiente.

Acidul uric este produs din metabolismul purinelor de către xantina oxidază. 13-15 Sa demonstrat că provoacă hipertensiune și arteriolopatie la șobolani prin activarea sistemului renin și inhibarea oxidului de azot sintază. 4.5 În plus, acidul uric stimulează proliferarea celulelor musculare netede vasculare și acționează ca un mediator proinflamator. Activitatea xantină oxidază produce, de asemenea, specii reactive de oxigen, și anume superoxid, peroxid de hidrogen și radicalul hidroxil. Speciile reactive de oxigen provoacă leziuni tisulare și inactivează oxidul nitric, ducând la disfuncții endoteliale, un precursor al aterosclerozei și al leziunilor vasculare. 13-15 Alopurinolul inhibă activitatea xantin oxidazei, scăzând astfel speciile reactive de oxigen și îmbunătățind biodisponibilitatea oxidului nitric. Sa demonstrat că tratamentul cu alopurinol îmbunătățește funcția endotelială, măsurată prin fluxul sanguin al antebrațului la pacienții cu insuficiență cardiacă 16 și diabet zaharat de tip 2 cu hipertensiune arterială ușoară. 17

Doza utilizată în studiile clinice la adolescenți a fost de 200 mg de două ori pe zi. 4.5 În acest studiu, pacienților li s-au prescris între 100 și 300 mg pe zi, 58% fiind prescriși doar 100 mg. Studiile anterioare arată o relație abruptă doză - răspuns pentru acțiunea alopurinolului și sugerează că au fost necesare doze mai mari de alopurinol (300 mg de două ori pe zi) pentru a exercita efecte asupra funcției endoteliale și a hipertrofiei ventriculare stângi. 18 Este posibil ca aceste doze să fie necesare pentru un efect benefic al TA. Alopurinolul pentru tratamentul gutei poate fi administrat ≤900 mg zilnic la pacienții fără funcție renală afectată. 21 Deși studiul nostru nu a demonstrat în mod concludent un efect mai mare al dozelor mai mari, credem că totalitatea dovezilor susține utilizarea dozelor de ≥300 mg zilnic în studiile viitoare. Scăderea modestă a TA observată ar putea reflecta și populația mai în vârstă cu hipertensiune arterială stabilită inclusă în acest studiu. Studiul Framingham a arătat că asocierea dintre hipertensiune și nivelul acidului uric a scăzut pe măsură ce vârsta și durata hipertensiunii au crescut22, iar analizele noastre anterioare susțin acest lucru. 6

Perspective

Hipertensiunea arterială este un factor cheie de risc pentru bolile coronariene și accidentul vascular cerebral, iar hiperuricemia are un rol important în dezvoltarea hipertensiunii la adolescenți. Au fost necesare noi tratamente pentru a controla TA și a reduce riscul asociat. Alopurinolul este un medicament atrăgător pentru studii ulterioare. Scade TA la adolescenți și meta-analiza limitată și datele noastre sugerează că poate reduce TA la adulții în vârstă. Au fost necesare studii prospective randomizate controlate și orbite ale utilizării alopurinolului la adulți cu hipertensiune pentru a clarifica dacă acesta are un rol în tratamentul hipertensiunii. De asemenea, sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida dacă vreun efect alopurinol la adulți cu hipertensiune arterială este mediat prin reducerea acidului uric sau prin celelalte efecte ale acestuia.

Mulțumiri

Accesul la date a fost oferit de Datalink din Clinical Practice Research din Marea Britanie în cadrul schemei anterioare de licență a Consiliului de Cercetare Medicală.