Wael Nassar 1,2, Mervat El-ansary 3, Mostafa Abdel-aziz Mostafa 2, Tarek Fayad 4, Esam Kotb 2, Mahmoud Temraz 1, Abdel-Nasser Saad 1, Wael Essa 1

asupra

Departamentul 1 Nefrologie, Spitalul didactic Sahel, Organizația generală a spitalelor și institutelor didactice (GOTHI), Departamentul 2 Medicină internă și Nefrologie, Universitatea Șase octombrie, Departamentul 3 Patologie clinică și celule stem, Departamentul 4 Nefrologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Cairo, Cairo. Egipt

* Autor corespondent: Wael Fouad Nassar
Spitalul didactic Sahel
Cairo, Egipt
Telefon +201222169401
E-mail [e-mail protejat]

Primit 05 decembrie 2015 - Admis 15 februarie 2016

Abstract

Obiectiv Există o apreciere tot mai mare că, chiar și în absența hipertensiunii arteriale și a diabetului, obezitatea în sine este un factor de risc semnificativ al bolilor renale cronice. Metode Într-un studiu transversal, observațional, multi-centric, trei sute șaptezeci și doi (n = 372) de pacienți cu afecțiuni renale cronice cu stadiul III și IV (eGFR 20-60 ml/min/m2) au fost înscriși în acest studiu. Lean Group I; 153 pacienți cu afecțiuni renale cronice nediabetice cu vârsta cuprinsă între 20-40 de ani cu indice de masă corporală între 20-25 kgm/m2; obezi Grupa II; 130 de pacienți cu afecțiuni renale cronice non-diabetice cu vârsta cuprinsă între 20-40 de ani cu indice de masă corporală> 30 kgm/m2 și vârstă în vârstă Grupa III; 89 de pacienți cu afecțiuni renale cronice cu vârsta> 60 de ani. Grupul II obez a arătat o creștere semnificativă a raportului ALD/PRA în comparație cu ambele alte grupuri; Grupa slabă I [P 30 kgm/m 2 [3].

Obezitatea și leziunile renale asociate obezității au jucat un rol important în prevalența crescândă a bolilor renale cronice (CKD). Legătura dintre obezitate și bolile renale a fugit întotdeauna cu legătura sa cu diabetul și hipertensiunea. Cu toate acestea, o serie de studii clinice și epidemiologice recente sugerează că obezitatea însăși, independent de legăturile sale cu diabetul și hipertensiunea, poate juca un rol important în dezvoltarea CKD. O analiză transversală a datelor NHANES a constatat o asociere strânsă între IMC mai mare și funcția renală redusă [4].

O serie de mecanisme au fost propuse ca explicații pentru obezitatea legată de CKD, inclusiv inflamația cronică, remodelarea vasculară anormală și lipo-toxicitatea renală [5]. Aceste căi de rănire pot apărea în absența diabetului și a hipertensiunii. Poate că cel mai bine descris mecanism al leziunii renale induse de obezitate implică efectele adverse ale masei corporale crescute și a ratei de filtrare glomerulară (GFR) crescută ulterior per nefron intact, adică stres funcțional [6]. Un alt mecanism propus implică adiponectina, un hormon produs de adipocite care reglează metabolismul glucozei și lipidelor, această adipocitokină este redusă în obezitate, nivelurile de adiponectină fiind dovedite invers legate de gradul de albuminurie la pacienții obezi [7].

Acest studiu a fost conceput pentru a evidenția discuția încrucișată între patogeneza mecanismelor CKD la pacienții obezi independenți de hipertensiune și diabet. În timp ce terapiile actuale care vizează încetinirea afectării renale progresive includ pierderea în greutate și se bazează pe inhibarea sistemului renină-angiotensină, abordarea va fi completată probabil de intervenții care vizează ținte specifice obezității, inclusiv citokine și factori inflamatori conduși de adipocite.

PACIENTI ȘI METODE

Într-un studiu transversal randomizat cu mai mulți centri, trei sute nouăzeci de pacienți cu afecțiuni renale cronice (CKD) în stadiile III și IV, eGFR a acestora între 20-60 ml/nin/m2. Datele au fost colectate în perioada 1 septembrie până la sfârșitul lunii octombrie 2012, de la ambulatoriile obișnuite din cinci spitale generale din Egipt. Participanții au fost clasificați în trei grupe. Grupa I: o sută cincizeci și trei de pacienți CKD nediabetici cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani cu indice de masă corporală (IMC) între 20-25 kgm/m 2; Grupa a II-a: o sută patruzeci și opt de pacienți cu BCR non diabetici cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani cu (IMC)> 30 kgm/m2 și Grupul III: optzeci și nouă de pacienți cu BCR cu vârsta> 60 de ani.

- IMC a fost calculat ca greutate (în kilograme) împărțit la pătratul înălțimii (în metri).

- Valorile eGFR calculate au fost clasificate ca mai mici de 60 ml/min/1,73 m2 pe baza clasificării funcției renale a Inițiativei de calitate a rezultatelor bolii renale (KDOQI); Valorile eGFR mai mici de 60 mL/min/1,73 m 2 au fost considerate anormale și indicative ale funcției renale moderat reduse și denumite CKD prevalente Estimarea ratei de filtrare glomerulară, evaluările biochimice au fost efectuate prin auto-analizator într-un singur laborator [13] ].

- Probele de sânge au fost colectate în trei tuburi de sânge EDTA lichid de 10 ml, plasate pe pachete de gheață, depozitate în recipiente de spumă de polistiren și returnate la instalația de stocare a sângelui HPFS prin curierat peste noapte. Mai mult de 95% din probe au ajuns în 24 de ore de la colectare.

- Măsurarea leptinei plasmatice a fost efectuată de Linco Research, Inc., St. Louis, Mo, SUA. Testul a fost un test radioimuno (RIA) cu un anticorp policlonal crescut la iepuri împotriva leptinei umane recombinante foarte purificate [14, 15].

- Nivelurile plasmatice de FGF23 au fost măsurate utilizând o analiză imunosorbentă legată de enzimă umană C-terminală de a doua generație (Immutopics, San Clemente, CA). Nivelurile plasmatice au fost măsurate de două ori în fiecare participant în medie. Coeficientul de variație a fost de 9,8%.

- 1,25 vitD au fost determinate folosind un RIA (Diasorin, Stillwater, MN și IDS, Tyne and Wear, respectiv Regatul Unit). Calciul și fosforul seric au fost măsurate folosind metode standard.

- PTH-ul intact a fost măsurat prin electro-chimio-luminiscență-imunoanaliză pe autoanalizatorul Elecsys din 2010 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN).

- Nivelurile PRA și Ald au fost determinate prin radioimunotest. Nivelurile plasmatice de Ang I și Ang II au fost măsurate prin radioimunotest cu dublu anticorp; detaliile acestor metode au fost descrise în altă parte [16, 17].

ANALIZE STATISTICE

Variabilele sunt raportate ca medie și deviație standard (SD) dacă sunt distribuite în mod normal sau intervalul median și inter-quartile (IQR) dacă nu. Un test t a fost utilizat pentru a compara grupurile în care variabilele erau distribuite în mod normal și un test Mann-Whitney folosit dacă nu. SPSS versiunea 16.0 a fost utilizată pentru analiză și P 2) decât ambele Grupul II (37,71 ± 13,6 mL/min/m 2 și P 2 și P 2), dar cele mai multe dintre ele (73%) au fost definite ca obezi folosind talia până la șold raport (WHR), măsură antropometrică, (grupul III WHR> 0,99%). Această înălțime este încă mult mai mică decât cea a obezilor care susțin această propunere. Efectele nocive ale aldosteronului pot fi, de asemenea, explicate ca un aport non-epitelial ridicat de sodiu cu volum extracelular extins [19]. Deoarece pacienții noștri cu CKD au atât hipernatremie, cât și expansiune a volumului extracelular. Interacțiunea dăunătoare dintre aldosteron și volumul extracelular extins poate fi o componentă cheie a patogeniei leziunii renale induse de obezitate.

Receptorii aniotensinogenului (AT1 și AT2) arată o creștere semnificativă a pacienților cu grup obez decât a pacienților cu grup slab. Angiotensinogenul (AGT) este puternic exprimat în țesutul adipos și este secretat constitutiv de adipocitele mature la modelele animale și la oameni [20]. Țesutul adipos este un organ endocrin, iar AGT adipos are efect autocrin/paracrin [21]. RAAS este un regulator major al tonusului vasomotor și al proliferării celulare care afectează funcția și structura renală. Adipocitele și macrofagele care se infiltrează în adipoză cuprind o sursă importantă de RAAS, iar liganzii RAAS în circulație crescută oferă o combinație puternică pentru creșterea vasoconstricției arteriolare eferente, a presiunii glomerulare, precum și a proliferării celulare care culminează cu leziuni renale [22].

Blocarea aldosteronului reduce leziunile renale. Acest efect benefic este independent de efectele antihipertensive [23] și, în schimb, poate fi legat de efectele de blocare a aldosteronului asupra inhibitorului activatorului plasminogenului (PAI-1) și transformarea factorului de creștere-β [24, 25]. Aldosteronul crescut care predomină în obezitate poate fi, de asemenea, dăunător glomerulilor prin efecte indirecte de creștere a GFR, precum și prin efecte directe de podocite [26].

Nivelurile de 1,25 dihidroxivitamină D (1,25 D3) sunt semnificativ reduse la obezi decât cele ale grupului de pacienți slabi sau în vârstă. Parathormonul plasmatic și fosfatul seric au fost semnificativ crescute, ceea ce este o constatare clasică întâlnită la pacienții cu CKD, acest model a fost semnificativ exagerat la pacienții obezi decât celelalte grupuri. Primele studii clinice care sugerează o relație inversă între nivelurile de calcitriol și renină au fost publicate vechi de două decenii [27] și au fost confirmate recent într-un studiu amplu de cohortă [28]. Deficitul de vitamina D, definit ca niveluri de calcitriol sub 15 ng/ml, se asociază cu fluxul plasmatic renal redus care răspunde la angiotensina II perfuzată, sugerând activarea endogenă RAAS intra-renală la subiecții cu deficit de vitamina D [29].

Nivelurile FGF-23 au fost semnificativ crescute în grupul nostru obez decât celelalte două grupuri și această creștere nu poate fi explicată doar prin gradul de BCR. Indiferent dacă creșterea FGF-23 este sau nu o cauză sau un rezultat al scăderii GFR și scăderii nivelului de calcitriol nu este elucidat. Există dovezi din ce în ce mai mari că interacțiunile dintre vitamina D, factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF-23) și klotho formează o axă endocrină pentru metabolismul calciului și fosfatului, iar deranjarea acestei axe contribuie la progresia bolii renale [30]. Mai multe studii recente demonstrează, de asemenea, reglarea negativă a genei reninei de către vitamina D. Mai mult, boala renală cronică (CKD) este asociată cu niveluri scăzute de calcitriol datorită pierderii de 1-alfa hidroxilază și creșterii producției renale renale. Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), la rândul său, reduce expresia renală a klotho, un factor crucial pentru semnalizarea adecvată a FGF-23. Nivelurile ridicate de FGF-23 rezultate suprimă 1-alfa hidroxilaza, scăzând în continuare calcitriolul. Această buclă de feedback are ca rezultat deficiența de vitamina D, activarea RAAS, niveluri ridicate de FGF-23 și deficiența renală de klotho, toate corelate cu progresia afectării renale [31].

De asemenea, s-a demonstrat că leptina servește ca cofactor al activării TGF-beta, promovează proliferarea celulelor endoteliale renale și poate juca un rol în glomeruloscleroza renală [32, 33, 34, 35]. Nivelurile plasmatice ale leptinei au fost semnificativ crescute la pacienții obezi decât pacienții cu vârstă slabă și vârstnică. Creșterea leptinei a fost asociată cu creșterea insulinei plasmatice, ambele fiind un produs secundar al remodelării țesutului adipos. Studii recente au raportat că perfuzia de leptină recombinantă la șobolani normali timp de 3 săptămâni favorizează dezvoltarea glomerulosclerozei focale [33]. Okpechi și colab. a raportat că nivelurile plasmatice de leptină au fost invers legate de eGFR [36]. Într-un alt studiu, s-a constatat că polimorfismele comune din gena LEP sunt asociate pozitiv cu creatinina serică și invers cu eGFR [37].

Împreună, asociațiile găsite în studiile clinice și studiile mecaniciste de sprijin fac plauzibil faptul că deficitul de vitamina D ar putea contribui într-adevăr la un RAAS activat necorespunzător, ca mecanism pentru progresia CKD [38]. Mai multe linii de dovezi indică faptul că activitatea RAAS persistentă, fie prin blocare farmacologică incompletă, fie legată de creșterea reactivă a reninei în timpul terapiei, poate împiedica eficacitatea sa terapeutică [39]. Aceste descoperiri fac ipoteza că tratamentul cu un agonist al receptorului de vitamina D, pe lângă blocajul convențional RAAS, ar oferi o protecție reno suplimentară prin reglarea sa negativă a reninei.

Într-o vizualizare panoramică a întregii imagini a rezultatelor noastre, putem propune ca grupul obez să se comporte ca și cum ar fi vechi (adică senilitatea timpurie). Cu cât devenim mai obezi, cu atât mai mulți ani se scad din viața noastră. Ne întrebăm câte zile sau ani din viață costă un kilogram de supraponderalitate.

CONCLUZIE

Rezultatele noastre au oferit dovezi puternice că obezitatea în sine este un factor de risc independent pentru dezvoltarea bolilor renale cronice, în special la pacienții cu vârste mici. Activarea axelor RAAS și FGF23-klotho-1,25D3 prin supraexprimarea adipocitokinelor și a rezistenței la insulină care ambele încep atât de devreme în cursul obezității sunt pretinse pentru leziuni renale. Prevenirea și gestionarea obezității ar trebui să înceapă suficient de devreme pentru a opri, dacă nu pentru a preveni, dezvoltarea și progresia CKD și BCV. În timp ce terapiile actuale care vizează încetinirea afectării renale progresive includ pierderea în greutate și se bazează pe inhibarea sistemului renină-angiotensină, abordarea va fi completată probabil de intervenții care vizează ținte specifice obezității, inclusiv citokine și factori inflamatori conduși de adipocite.

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință Rashad S. Barsoum, profesor de medicină internă și nefrologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Cairo, Egipt, pentru ajutorul și sprijinul său nelimitat. Dorim, de asemenea, să îl recunoaștem pe Dr. Mayar W.N., Facultatea de Medicină; Universitatea Six October, ale cărei eforturi au stat la baza majorității etapelor acestei lucrări.

Conflict de interese

Noi, autorii acestei revizuiri, declarăm că nu există niciun conflict de interese care ar putea fi perceput ca prejudicând imparțialitatea cercetării. Declarăm pe deplin că nu există conflicte de interese financiare sau de altă natură.