Mark E. M. Obrenovich

1 Serviciul de cercetare, Louis Stokes Cleveland Department of Veteran’s Affairs Medical Center, Cleveland, OH 44106, SUA; UDE.ESAC@5OEM

brain

2 Departamentul de chimie, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, SUA

3 Fundația Gilgamesh pentru știință și cercetare medicală, Cleveland, OH 44116, SUA

4 Departamentul de Chimie Medicinală și Biologică, Colegiul de Farmacie și Științe Farmaceutice, Universitatea din Toledo, Toledo, OH 43606, SUA

5 catedre de chimie și științe biologice și de mediu, Cleveland State University, Cleveland, OH 44115, SUA

Abstract

1. Introducere

Conceptul extins al unui intestin cu scurgeri sugerează că, odată cu vârsta, și în condiții specifice, componentele metabolice bacteriene cu molecule mici se pot transloca sau difuza sistemic și chiar se pot disemina către siturile distale din bariera epitelială a intestinului pentru a trece chiar bariera hematoencefalică și a ajunge la LCR sau alte compartimente cerebrale [1,2,3,6,7,8]. De exemplu, toxina A și toxina B de la Clostridium difficile sunt ambele implicate în patogeneza colitei pseudomembranoase [9], fără translocație bacteriană sau diseminare sistemică. Acesta este un mod nou de a vedea așa-numitul intestin cu scurgeri. Aici, acești metaboliți bacterieni, sau toxine, pot contribui în cele din urmă la boli sau pot modula sănătatea biochimic și imunologic atât prin mijloace directe, cât și indirecte, fără a provoca sepsis sau infecție. Prin acțiunea în masă, de exemplu, căile metabolice pot fi mascate, inhibate sau avansate prin creșterea precursorilor sau a factorilor de stres selectați ai căilor și se propagă intermediari pentru a crește în cele din urmă formarea de produse finale dăunătoare sau prin inflamație generală [1,10].

Totuși, ceea ce nu este bine caracterizat este co-metabolismul în cadrul conceptului de „intestin cu scurgeri” și în mișcarea metaboliților bacterieni, care afectează aceste și alte procese intestinale. Conversația metabolică netă care apare cu co-metabolismul este uluitoare, deci nu este surprinzător faptul că sistemul nervos central uman (SNC) este supus unui atac constant sau, dimpotrivă, beneficiază de un amestec larg de neuro-psihotrope extrinseci și intrinseci. -modularea microbilor, agenților patogeni și a metaboliților acestora. Este important să ne amintim că microbiota intestinală și creierul nu sunt neapărat în opoziție unul cu celălalt, ci lucrează împreună pentru buna funcționare a SNC, care poate depinde de prezența unor populații microbiene echilibrate corespunzător. Pe măsură ce SNC a evoluat și s-a dezvoltat în prezența microbiotei, disfuncția este la fel de probabilă să apară din absența sau întreruperea componentelor microbiene normale, precum și din raporturile lor de distribuție inadecvate. În plus față de bacterii, alți agenți patogeni fac ca înțelegerea metabolizării nete metabolice să fie formidabilă și includ, printre alți compuși, toxine de mediu și ARN-uri mici, viruși și ciuperci derivate din microbi, pentru a numi câteva [1].

Critici pentru orice discuție cu privire la sistemele de bariere cu scurgeri sunt agenții patogeni, care, spre deosebire de comensale, au dezvoltat mecanisme elaborate pentru a viza integritatea barierei gazdei și a se disemina sistematic pentru a invada țesuturile și organele mai adânci. De exemplu, Neisseria meningitide, prezentă în mod obișnuit în pasajele nazale a aproximativ 10% dintre adulții sănătoși, este una dintre cauzele meningitei bacteriene. Acest agent patogen câștigă intrarea în fluxul sanguin acționând prin pili de tip IV pe suprafețele bacteriene, interacționând cu moleculele de pe celulele endoteliale pentru a perturba împachetarea strânsă și, ocazional, a scăpa de bariera mucoasă pentru a intra în sânge și a trece în meningele creierului și înconjurătorul acestuia. membrane pentru a provoca boli și a încălca bariera hematoencefalică [11].

Sindromul de scurgere arhetipală este o boală celiacă, care este o tulburare complexă multi-organe foarte variabilă, cu complicații extra-intestinale despre care s-a raportat că includ hiper-excitabilitate corticală și implicare a cortexului neurologic și motor [12]. Boala celiacă poate implica multe procese și simptome cognitive, inclusiv ataxie cerebelară; neuropatie periferica; și prezentare diversă, inclusiv convulsii, cefalee, tulburări cognitive și boli neuropsihiatrice. Astfel de procese și simptome sunt raportate frecvent și asociate cu această boală [13]. Aceste manifestări clinice pot fi prezente la debutul bolii sau pot deveni evidente pe parcursul evoluției bolii. Inflamația pare a fi esențială pentru implicarea barierei cerebrale și a sângelui.

2. Barierele de organe privilegiate imunitar la sânge

Pentru a înțelege o posibilă legătură între intestinul cu scurgeri și posibilul creier cu scurgeri, examinăm mai întâi barierele în condiții fiziologice normale. O componentă cheie pentru creier este neurovasculatura, care limitează permeabilitatea barierei hematoencefalice și împiedică transportul de molecule mari, multe molecule mici și bacterii să intre în creier. Trecerea prin bariere către creierul bogat în lipide necesită solubilitate lipidică și se realizează printr-un sistem de transport divers. Aceste bariere de permeabilitate sunt extrem de selective și încărcate, ceea ce separă esențial sângele care circulă de fluidele extracelulare ale organelor și sistemelor privilegiate, cum ar fi sistemul nervos central. Acest lucru se realizează practic prin intermediul celulelor endoteliale ale peretelui capilar și acționează cu alte celule, cum ar fi astrocitele cu picioarele lor dendritice, pentru a acoperi capilarul și pericitele asociate pentru a se încorpora în membrana bazală capilară [14].

Inflamația perturbă BBB. Multe boli și factori de stres fiziologic care afectează SNC modifică, de asemenea, integritatea funcțională a BBB [15,16]. Acestea afectează abilitățile de barieră de a restricționa selectiv trecerea substanțelor din sânge în creier. Pentru a adăuga la aceasta, hipoxia și/sau inflamația și procesul inflamator modifică proprietățile de permeabilitate și contribuie la fiziopatologia bolilor SNC, ducând la livrarea modificată a agenților terapeutici în creier [10]. Când ne uităm la ceea ce se știe cu privire la întreruperea BBB în urma unei insulte hipoxice sau inflamatorii in vivo, sunt evidențiate și modificarea componentelor de joncțiune strânse la BBB și potențialele mecanisme implicate. Înțelegerea detaliată a mediatorilor implicați în schimbarea integrității funcționale a BBB ca răspuns la hipoxie sau durere inflamatorie ar putea duce la noi tratamente pentru bolile SNC cu componente hipoxice sau inflamatorii. În plus, o mai bună înțelegere a mecanismelor implicate în rearanjarea joncțiunii strânse la BBB poate duce la strategii noi pentru a crește farmacologic livrarea medicamentelor către SNC.

Recent, câteva studii au sugerat că microbiota poate afecta direct creierul și intestinul în mai multe moduri, inclusiv contribuind la formarea BBB în dezvoltarea embrionară [17]. În acest sens, lichidul amniotic nu este steril [18], iar dezvoltarea BBB și a oricărei greutăți microbiene începe devreme în dezvoltare și continuă după naștere [17]. Mai mult, lichidul amniotic nu este steril, iar prezența bacteriană este asociată cu o stare de boală [19], dar apare vitală în dezvoltarea imunologică și a barierei. La naștere, modul de livrare poate ajuta la determinarea tiparelor de colonizare timpurie [1]. Este suficient să spunem că organele vitale și sistemele biologice au dezvoltat bariere în calea infecției și difuziei pasive a substanțelor dizolvate și a proteinelor către țesuturile gazdă pentru supraviețuirea gazdei. Barierele notabile sunt bariera hematoencefalică, bariera gastrointestinală a sângelui (GBB), barierele oculare și retiniene ale sângelui, barierele placentei sanguine și ale testiculului sanguin, bariera timusului sanguin și bariera sânge-plămân sau căilor respiratorii. Fiecare dintre aceste bariere protejează organele și sistemele vulnerabile și sensibile.

În intestin, bariera dintre corp și mediul lumenal este formată din mucoasa gastro-intestinală, substanțe nutritive tampon, microorganisme și toxine. Barierele sunt semipermeabile, permițând astfel transportul eficient al substanțelor nutritive peste epiteliu, excluzând în același timp intrarea de molecule și organisme mici potențial dăunătoare. Proprietățile excluzive ale mucoasei gastrice și intestinale sunt denumite barieră gastrointestinală a sângelui [20].

3. Reglarea barierelor de permeabilitate

O barieră funcțională hematoencefalică este esențială pentru menținerea homeostaziei sistemului nervos central. Deci permeabilitatea este esențială pentru a restricționa mișcarea substanțelor din circulația sistemică către creier sau alte organe, care tamponează organele de schimbările rapide în condițiile ionice sau metabolice. Permeabilitatea limitată a BBB protejează creierul de expunerea la molecule care pot fi dăunătoare pentru organele periferice, dar destul de toxice pentru neuronii vulnerabili din hipocamp și din alte părți. Slăbirea BBB poate fi rezultatul unei tulburări a celulelor endoteliale din cauza disfuncției glicoproteinei P [21]. În creier, acest lucru poate apărea cu celulele endoteliale și astrocite și implică inflamație [22]. Neuronii influențează permeabilitatea creierului, la fel ca matricea extracelulară și celulele non-neuronale, inclusiv astrocitele, pericitele și celulele endoteliale vasculare, iar pentru integritatea barierei, menținerea unui epiteliu este esențială. Dacă toxinele sau microorganismele încalcă epiteliul, acestea au acces nerestricționat la circulația sistemică. Integritatea epitelială necesită, de asemenea, un echilibru între proliferarea celulară și moartea celulară.

4. Boala intestinală și celiacă

Sensibilitatea la alimente și glicotoxinele emergente au fost legate de inflamație [23] și unele persoane reacționează la alimente și la proteinele dietetice ca fiind patogene sau antigenice, provocând inflamația barierei mucoasei și a stresului citokinic. Inflammasomul, alcătuit în mare parte din citokine, interleukine (IL) -8 și citokinele proinflamatorii factor de necroză tumorală (TNF) -α și interferon (IFN) -γ, poate juca un rol în acest proces, iar inflamația poate induce modificări ale expresia și/sau localizarea proteinelor de joncțiune strânsă și afectează absorbția de medicamente SNC [10]. Metaboliții intestinului - axa creierului sunt ținte pentru tratamentul potențial al medicamentelor și proiectarea medicamentelor [1].