Abstract

Unele forme de cardiomiopatie hipertrofică (HCM) sunt cauzate de mutații ale genelor sarcomerice cardiace, dar se crede că factorii de mediu influențează răspunsul hipertrofic. Un factor de mediu foarte variabil, dar potențial semnificativ, este dieta. Deoarece dietele bogate în soia au fost speculate pentru a conferi protecție împotriva bolilor cardiovasculare, Stauffer și colab. au explorat influența unei diete de soia asupra creșterii și funcției cardiace într-un model de șoarece transgenic de HCM. Ei raportează că șoarecii hrăniți cu o dietă de soia au prezentat HCM semnificativ mai rău decât șoarecii hrăniți cu o dietă fără soia (proteine ​​din lapte). Acest studiu oferă primele dovezi ale unui modificator de mediu - dieta - asupra fenotipului hipertrofic și are implicații asupra modului în care fenotipurile bolii sunt evaluate în modelele modificate genetic ale bolii murine.

Modelele de șoareci modificate genetic sunt utilizate în mod obișnuit pentru a studia bolile umane. Cu toate acestea, s-a acordat puțină atenție influenței potențiale a dietei asupra bolii fenotipice. În acest număr al JCI, Stauffer, Leinwand și colegii săi raportează un efect advers dramatic al unei diete pe bază de soia asupra severității unui fenotip cardiac la șoareci (1). Șoarecii masculi care exprimă o izoformă mutantă a lanțului greu de α-miozină care este legat de cardiomiopatia hipertrofică (HCM) la om au fost hrăniți cu o dietă pe bază de soia. Acești șoareci au prezentat boli cardiace semnificativ mai grave comparativ cu animalele comparabile hrănite cu o dietă pe bază de proteine ​​din lapte (cazeină) (Figura (Figura 1). 1). Acest studiu are implicații atât pentru răspunsul legat de dietă la bolile de inimă, cât și pentru evaluarea fenotipurilor bolii la modelele murine.

cardiomiopatia

Șoarecii HCM au hrănit o dietă de soia suplimentată cu fitoestrogen comparativ cu o dietă fără cazeină fără soia. Modificări semnificative ale creșterii cardiace au fost observate la șoarecii masculi HCM hrăniți cu o dietă de soia suplimentată cu fitoestrogen (stânga) în comparație cu șoarecii hrăniți cu o dietă de cazeină fără soia (dreapta) (1). Fotografie oferită de Leslie A. Leinwand, Universitatea din Colorado.

Cardiomiopatie hipertropica

HCM este o boală cardiovasculară genetică comună care apare la 1 din 500 de persoane (2). Această boală autosomală dominantă mendeliană se caracterizează printr-un LV hipertrofiat în absența unei alte boli cardiace sau sistemice capabile să producă această magnitudine de hipertrofie. Hipertrofia LV poate fi simetrică sau asimetrică. Forma simetrică se caracterizează printr-o îngroșare ușoară și concentrică a VS cu o cavitate ventriculară redusă (3). Cu toate acestea, hipertrofia este mai frecvent asimetrică cu îngroșarea disproporționată a septului interventricular (3).

Împreună cu un VS hipercontractil, caracteristicile HCM pot include obstrucție dinamică subaortică și mișcare sistolică anterioară a pliantelor valvei mitrale care se pot combina pentru a produce fiziologie obstructivă și un suflat sistolic. Intensitatea murmurului variază în funcție de examinarea fizică și/sau de medicamentele care modifică încărcarea ventriculară. Indiferent de prezența sau absența obstrucției subaortice, indivizii pot prezenta dificultăți de respirație și disconfort toracic rezultat din disfuncția diastolică și/sau ischemia subendocardică în ventriculul hipertrofiat. Palpitațiile pot anunța tahiaritmie atrială și ventriculară care pune viața în pericol, a cărei incidență nu este adesea legată de severitatea hipertrofiei ventriculare. Dintre pacienții cu HCM, 5-10% vor progresa de la o stare compensată la o stare decompensată în care LV hipertrofiat începe să se dilate, pereții ventriculari subțiri și apare insuficiența cardiacă ireversibilă din cauza disfuncției sistolice. O astfel de fază dilatată reprezintă o etapă târzie a bolii cu prognostic slab.

Caracteristicile histologice cardinale ale HCM includ hipertrofia miocitelor, dezordinea miocitelor și fibroza interstițială (4). Dezordinea poate fi focală sau larg distribuită pe peretele VS și tinde să fie mai extinsă la pacienții mai tineri care cedează bolii (2). O altă caracteristică histopatologică a HCM este boala vaselor mici sau displazia arterială, caracterizată prin îngustarea arterelor coronare intramurale secundare îngroșării pereților din cauza depunerii crescute de colagen intim și medial. Aceste modificări microvasculare contribuie probabil la afectarea rezervei vasodilatatoare coronariene și ischemie miocardică. Moartea consecventă a miocitelor duce la cicatrizare miocardică și fibroză care pot complica trecerea de la faza compensată HCM la faza descompensată, dilatată.

HCM este adesea denumită boală sarcomerică cardiacă, deoarece poate fi cauzată de mutații în gene care codifică proteine ​​sarcomerice cu filament gros și subțire implicate în contractilitate. Cele mai multe mutații cauzatoare de HCM apar în 3 gene, și anume cele care codifică lanțul greu β-miozină, troponina cardiacă T și proteina C care leagă mioza (5-7). Restul genelor mutante legate de HCM include cele care codifică α-tropomiozina, troponina cardiacă I, lanțurile ușoare reglatoare și esențiale ale miozinei, titina, troponina C, α-actina și lanțul greu al α-miozinei (8). Deși există puncte fierbinți de mutație, majoritatea indivizilor fără legătură posedă mutații unice. Au fost propuse corelații între severitatea bolii/prognosticul și diferitele gene, precum și mutații specifice în orice genă dată. De exemplu, unele mutații ale lanțului greu β-miozină determină un fenotip sever cu debut precoce și risc crescut de moarte subită cardiacă. Cu toate acestea, există variații intrafamiliale marcate în fenotipurile HCM care sugerează că factorii epigenetici și de mediu pot modifica răspunsul hipertrofic cardiac și prognosticul bolii. Deși există mulți factori de mediu care influențează stilul de viață, un factor cheie este dieta.

Impactul fitoestrogenilor asupra sănătății

De ani de zile, dietele bogate în soia s-au speculat că ar avea efecte fiziologice benefice pentru sănătatea generală, în special în sistemul cardiovascular. Aportul de soia în dieta medie din Asia de Sud-Est este estimat la 20-50 mg/zi. Conștientizarea sporită a efectelor benefice ale proteinelor din soia a contribuit la creșterea rapidă a acesteia în includerea în dietele occidentale, cu aporturi de soia variind de la 0,15-3 mg/zi în Statele Unite (9). Acest lucru a contribuit la crearea unei industrii de miliarde de dolari pentru alimentele din soia și suplimentele alimentare numai în Statele Unite. Efectele benefice, precum și cele adverse ale soiei au fost propuse în medii clinice și de laborator. Prevenirea cancerului și proprietățile de scădere a colesterolului ale proteinelor din soia sunt printre beneficiile propuse, în timp ce nivelurile crescute de androgeni și scăderea nivelurilor de peroxidază tiroidiană se numără printre efectele adverse cunoscute (10).

Consecințele biologice ale dietelor bogate în soia au fost atribuite prezenței izoflavonelor din soia, care sunt membri ai familiei fitoestrogenilor. Fitoestrogenii sunt compuși de tip estrogen de origine vegetală, capabili să interacționeze cu receptorii de estrogen ERα și ERβ, deoarece structura lor seamănă cu cea a hormonului endogen 17β-estradiol (11). Patru grupe de compuși fenolici sunt clasificați ca fitoestrogeni: izoflavone, stilbeni, coumestani și lignani. Principalele izoflavone, care se găsesc mai ales în soia, sunt genisteina, daidzeina și gliciteina (11). Mai multe studii epidemiologice (12-14) au ajuns la concluzia că fitoestrogenii conferă cardioprotecție prin reducerea normelor de marcare a riscului bolilor cardiovasculare. Consumul de produse din soia a fost asociat cu următoarele: (a) niveluri reduse de colesterol seric prin reduceri ale nivelurilor lipoproteinelor totale și de densitate mică; (b) activitatea vasodilatatoare în anumite condiții; și (c) activitate sporită a anumitor enzime antioxidante pentru a crește activitățile antioxidante. Majoritatea acestor studii au demonstrat o îmbunătățire consistentă a funcției endoteliale, în timp ce altele nu au reușit să demonstreze îmbunătățiri ale nivelului seric de lipide și ale activității antioxidante (12-14).

Influența dietei de soia asupra bolilor de inimă

În acest număr al JCI, Stauffer și colab. (1) descrieți influența unei modificări dietetice asupra îmbunătățirii indicatorilor bolii și a funcției cardiace într-un model de șoarece transgenic de HCM. Ei raportează un studiu suplimentar al unui model de șoarece transgenic înzestrat cu supraexprimarea cardiacă a izoformei mutante a lanțului greu α-miozină. Spre deosebire de oameni, în care lanțul greu β-miozină este izoforma predominantă a miozinei cardiace adulte, lanțul greu α-miozină este predominant la șoareci. La acești șoareci transgenici, creați de Leinwand și colegii (15), gena lanțului greu α-miozină supraexprimată poartă o mutație R403Q (care provoacă, de asemenea, HCM uman), precum și o ștergere a perechii de 59 de baze. Fenotipul rezultat este cardiomiopatia dependentă de sex. Șoarecii femele dezvoltă HCM în timp ce șoarecii masculi prezintă subțierea pereților ventriculari și disfuncție sistolică care amintește de HCM dilatat. Diferențele de sex în manifestările HCM au fost observate în alte modele HCM (16).

În acest model HCM, Stauffer și colab. (1) observ acum o creștere semnificativă a creșterii cardiace relative la șoarecii masculi HCM care consumă o dietă suplimentată cu fitoestrogen în comparație cu șoarecii femele HCM, precum și șoarecii masculi HCM hrăniți cu o dietă fără soia. Ei sugerează că dieta suplimentată cu fitoestrogeni, liganzi majori ai receptorilor de estrogen, contribuie la diferențele de creștere cardiacă observate între sexe printr-un mecanism mediat de receptorul de steroizi sexuali. Investigațiile anterioare au descris o influență a steroizilor sexuali asupra creșterii cardiace (17). Cu toate acestea, modificările dependente de sex ale receptorilor de estrogen miocardic nu au fost descrise. Autorii fac ipoteza că animalele de sex feminin, care sunt expuse constant la niveluri endogene de circulație a compușilor estrogeni, sunt mai puțin sensibile la expunerile crescute de estrogen decât bărbații (Figura (Figura 2). 2). Prin urmare, doza eficientă de estrogen poate fi cheia pentru a provoca creșterea cardiacă și, prin urmare, un răspuns hipertrofic.

Dieta cu soia modifică răspunsul cardiac fiziologic la HCM într-o manieră dependentă de sex (1). (A) Șoarecii femele HCM, care au un nivel endogen ridicat de estrogen, au fost plasați pe o dietă standard de soia bogată în fitoestrogeni. Creșterea cardiacă a fost atenuată la acești șoareci, iar funcția contractilă a fost păstrată. (B) Șoarecii masculi HCM, care au un nivel endogen scăzut de estrogen, au consumat o dietă standard de soia bogată în fitoestrogeni. Creșterea cardiacă relativă a fost crescută la acești șoareci. O scădere a funcției contractile a fost, de asemenea, observată împreună cu dilatarea camerei VS și subțierea pereților. Sunt prezentate potențialele mecanisme moleculare și fiziologice care stau la baza acestor evenimente. Toți șoarecii HCM care consumă o dietă fără cazeină și cazeină au fost semnificativ mai grei decât cei care consumă dieta standard de soia. Cu toate acestea, șoarecii femele HCM care consumă o dietă fără soia, cazeină (C) nu au demonstrat un răspuns hipertrofic în timp ce șoarecii masculi HCM au făcut-o (D). În plus, dieta cu cazeină nu a avut un impact negativ asupra funcției contractile la acești șoareci.

Autorii au remarcat o îmbunătățire semnificativă a progresiei hipertrofice în acest model de șoarece HCM atunci când animalele au fost trecute la o dietă fără soia (1). Sub influența unei diete fără soia, șoarecii nu mai trec de la o fază compensată la HCM descompensat, dilatat. Stauffer și colegii săi au încercat să-și reproducă rezultatele din dieta de soia, oferind acestor șoareci o dietă suplimentată cu fitoestrogen care conține cele 2 izoflavone predominante, genisteina și daidzeina. Cu toate acestea, suplimentarea cu aceste izoflavone a reprodus insuficient fenotipul murin observat cu dieta din soia. Această constatare sugerează semnificația potențială a celei de-a treia izoflavone, gliciteina, mai puțin răspândită, și cooperarea acesteia cu genisteina și daidzeina în producerea contractilității ventriculare deprimate însoțită de subțierea pereților și dilatarea camerei VS.

Cu o atenție sporită la rolul proteinelor din soia în sănătatea cardiovasculară, aceste noi date oferă o legătură puternică între dieta din soia și progresia bolii cardiace. Stauffer și colab. (1) luați în considerare un mecanism molecular prin care proteinele din soia ar putea media aceste efecte dăunătoare prin inducerea creșterii celulare crescute și a apoptozei (Figura (Figura 2). 2). Un mecanism similar a fost sugerat la fibroblastele cardiace (17). Prin urmare, această descoperire poate duce la modificări dietetice care împiedică formarea sau progresia unor boli cardiace hipertrofice. Oamenii de știință au sugerat anterior că factorii stilului de viață influențează variabilitatea fenotipică a răspunsului hipertrofic. Stauffer și colab. (1) sunt primii care furnizează dovezi clare ale unui modificator de mediu discret - conținutul alimentar - pe fenotipul hipertrofic.

Implicațiile viitoare ale influențelor dietetice asupra fenotipurilor modelului animal

Mulțumiri

C.J. Hatcher este susținut de un grant de la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui NIH (K01HL080948). CT. Basson este un investigator stabilit al American Heart Association și un cercetător Irma T. Hirschl. Autorii sunt recunoscători lui Neil S. Lipman pentru comentarii.

Note de subsol

Consultați articolul aferent începând cu pagina 209.

Abrevieri non-standard utilizate: HCM, cardiomiopatie hipertrofică.

Conflict de interese: Autorii au declarat că nu există niciun conflict de interese.