Zoltan Ungvari

1 Departamentul de fiziologie, New York Medical College, Valhalla, NY 10595

Cristina Parrado-Fernandez

2 Laborator de gerontologie experimentală, Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, 5600 Nathan Shock dr. Baltimore, MD 21224

3 Laborator de biologie celulară, Universitatea din Córdoba

Anna Csiszar

1 Departamentul de fiziologie, New York Medical College, Valhalla, NY 10595

Rafael de Cabo

2 Laborator de gerontologie experimentală, Institutul Național de Îmbătrânire, Institutele Naționale de Sănătate, 5600 Nathan Shock dr. Baltimore, MD 21224

Abstract

Această revizuire se concentrează pe dovezile emergente că atenuarea producției de specii reactive de oxigen (ROS) și inhibarea căilor inflamatorii joacă un rol central în efectele cardiovasculare anti-îmbătrânire ale restricției calorice (CR). Se pune un accent deosebit pe rolul potențial al sistemului redox de membrană plasmatică în căile induse de CR responsabile pentru detectarea stresului oxidativ și creșterea rezistenței la stres oxidativ celular. Propunem că CR crește biodisponibilitatea NO, scade generarea de ROS vascular, activează calea Nrf2/ARE inducând sisteme de detoxifiere ROS, exercită efecte antiinflamatorii și, prin urmare, suprimă inițierea/progresia bolilor vasculare care însoțesc îmbătrânirea.

Perspectiva istorica

Cu aproape un secol în urmă, Moreschi și Rous și-au publicat separat observațiile cu privire la impactul subalimentării animalelor de laborator asupra tumorilor transplantate și induse 1, 2. Două decenii mai târziu, McCay și colegii săi au observat mai întâi extinderea duratei de viață la șobolanii de laborator menținuți pe o dietă CR 3. De atunci, CR a fost studiat intens, cu rezultate consistente care arată efectele sale benefice asupra longevității, bolilor asociate vârstei, atenuarea declinurilor funcționale și carcinogenezei într-o mare varietate de specii și formulări dietetice 4 - 5. În ciuda acestor observații, mecanismul (mecanismele) exact (e) care stau la baza efectelor protecției CR și extinderii duratei de viață rămân necunoscute. Este sigur să spunem că, restricția calorică reduce rata metabolică și daunele oxidative, îmbunătățește markerii diabetului, cum ar fi sensibilitatea la insulină.

CR scade incidența bolilor cardiovasculare și s-a demonstrat că modifică sistemul nervos neuroendocrin și simpatic la animalele de laborator și unele dintre acestea se reproduc acum în studiile umane în curs. În special, Institutul Național pentru Îmbătrânire prin programul său, CALERIE (Evaluare cuprinzătoare a efectelor pe termen lung ale reducerii consumului de energie, inițiat în 2002) se străduiește să finanțeze studiile clinice care abordează fezabilitatea utilizării CR ca instrument terapeutic, precum și efectele sale și mecanisme în prevenirea bolilor. Studiile CALERIE examinează întârzierea comorbidităților legate de îmbătrânire, în special a celor asociate cu rata metabolică și a biomarkerilor îmbătrânirii, studiind cele care prezic boli legate de vârstă, cum ar fi bolile cardiovasculare și diabetul de tip 2 6-13 .

Stresul oxidativ, îmbătrânirea și membrana plasmatică

Mitocondriile sunt principala sursă de producție de ATP. În timpul fosforilării oxidative mitocondriale, se produc specii reactive de oxigen [ROS]. ROS sunt asociate cu deteriorarea ADN-ului, lipidelor și proteinelor 14-16. Patologia îmbătrânirii și a bolilor legate de vârstă implică stresul oxidativ ca un stadiu incipient în dezvoltarea sa 17 - 19, confirmat de o scădere a apărării antioxidante și o creștere a daunelor oxidative 20, 21. Îmbătrânirea este, de asemenea, asociată cu modificări ale nivelurilor de capacitate antioxidantă și daune oxidative care duc la apariția insuficienței mitocondriale. Aceste modificări au fost asociate cu creșterea deteriorării oxidative a ADN-ului 22 - 25, lipidelor 26, 27 și proteinelor 23, 28 - 30. Acumularea mutațiilor ADN-ului mitocondrial, identificate în mod obișnuit în bolile legate de vârstă, induc tulburări ale complexelor mitocondriale 31 - 33, inclusiv activitatea complexului mitocondrial III în inima în vârstă 34. Funcția mitocondrială afectată determină scurtarea sursei de ATP, rezultând în inducerea unor probleme suplimentare în căile biochimice 31 .

Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii 35, 36 a generat un interes considerabil în ceea ce privește căutarea unor posibile baze biochimice ale proceselor de îmbătrânire. Multe studii anterioare au arătat că CR scade producția de specii reactive de oxigen (ROS) producând astfel minimizarea daunelor oxidative 37, 38. Aceste studii au condus colectiv la ipoteza că CR prin reducerea stresului oxidativ extinde durata de viață. Membranele mitocondriale 39 și plasma 40 sunt situri de producție activă și abundentă de ROS și, prin urmare, prezintă un risc ridicat de deteriorare a ROS. Prin urmare, rezultă că un mecanism central pentru acțiunile CR poate implica modificări ale membranei care fie reduc producția de ROS, fie rezistă la deteriorarea oxidativă.

S-a propus că durata de viață este invers legată de gradul de nesaturare a fosfolipidelor de membrană 41, 42 și că elucidarea acestei relații poate oferi informații despre mecanismul de extindere a duratei de viață cu CR 43. Modularea susceptibilității membranei la peroxidare, totuși, poate fi prea simplistă pentru a explica procesele de îmbătrânire, deoarece această ipoteză, în cea mai mare parte, nu ia în considerare alte procese asociate membranei. Astfel de procese includ modificări ale semnalizării celulare, scurgeri de protoni (și alți ioni) 44, producerea ROS 39, inducerea apoptozei 45 și menținerea sistemelor antioxidante 46 - 49. Modificările induse de membrană în oricare dintre aceste procese ar putea avea consecințe majore care influențează stresul oxidativ și durata de viață.

CR crește reductazele dependente de CoQ în membranele plasmatice in vivo și in vitro

Coenzima-Q (CoQ) contribuie la stabilizarea membranelor plasmatice, regenerează antioxidanți precum ascorbat și α - tocoferol și reglează calea de apoptoză dependentă de ceramidă indusă de extracelular 49, 50. Reductazele dependente de NAD (P) H acționează la nivelul membranei plasmatice pentru a regenera CoQH2, contribuind la menținerea proprietăților sale antioxidante. În ansamblu, atât CoQ, cât și reductazele sale (Fig. 1) constituie un sistem redox antioxidant cu membrană trans-plasmatică responsabil de funcțiile descrise mai sus 51 - 53 .

calorice

O diagramă a sistemului redox cu membrană plasmatică. Ciclul redox este afișat în albastru. CoQ, formă oxidată a coenzimei Q; CoQ .-, radical semiquinonă; CoQH2, formă redusă a coenzimei Q; NQO1, NADH-chinonă oxidoreductază. Modificat din Hyun și colab. (2006a).

CR induce nivelurile de proteine ​​SIRT1 in vivo și in vitro

SIRT1 este distribuit în toate țesuturile mamiferelor studiate și modulează homeostazia celulară și tisulară care interacționează cu proteinele și factorii metabolici și de răspuns la stres. Dovezile de montare sugerează că SIRT1 reglează metabolismul energetic, semnalizarea endocrină și unele răspunsuri la stres 83. SIRT1 este, de asemenea, inductibil de o mare varietate de semnale, ca răspuns la CR 79 sau la postul 84, sugerând un rol larg în fiziologia mamiferelor. Devine clar că sirtuinele sunt reglementate de stres și starea nutrițională la drojdie, viermi, muște și mamifere 79, 85 - 87. Căile endocrine și ale metabolismului energetic coordonează dezvoltarea organismului și fiziologia și sunt intrinseci patologiilor precum cancerul, neurodegenerarea și diabetul. Aceste sisteme răspund la o varietate de semnale externe, la fel de diverse ca mediul, stresul și nutrienții. Sir2 reglează, în moduri opuse, atât replicarea 88, cât și durata de viață cronologică în drojdia 89. Copii suplimentare ale genelor sirtuinei extind durata de viață a organismelor multicelulare, cum ar fi viermii, muștele și peștii 86, 90, 91]. În principiu, înțelegerea modului în care aceste căi răspund la factorii de mediu și nutriționali ne-ar putea permite să înțelegem mai bine dezvoltarea unor terapii de succes.

SIRT1 reglează mai mulți factori de transcripție care reglează răspunsurile la stres, metabolismul energetic și semnalizarea endocrină, incluzând receptorul γ (PPARγ) activat de proliferatorul peroxizomului, coactivatorul PPARγ 1α (PGC1-α), factorii de transcripție a cutiei furcii (FOXOs), LXR și p53 92 - 98. Există date în creștere care susțin că SIRT1 reglează metabolismul energetic, semnalizarea endocrină și unele răspunsuri la stres 83, 99. Efectele biologice identificate pentru sirtuine au alimentat speculațiile că sirtuinele modulează procesele care afectează longevitatea, boala legată de vârstă, diabetul și tumorigeneză 100 .

Efectele vasoprotectoare ale CR

CR s-a dovedit a atenua aterogeneza la rozătoare 108. Efectele cardiovasculare ale RC observate până acum sunt în concordanță cu opinia că CR poate conferi vasoprotecție la om, deși efectele RC asupra progresiei aterosclerozei și a compoziției plăcii la oamenii vârstnici sau primatele în vârstă 109 încă nu sunt bine documentate. În general, CR poate afecta sănătatea vasculară atât prin îmbunătățirea factorilor de risc sistemici pentru boala arterială coronariană (CAD) (de exemplu, nivelurile lipidelor și glucozei plasmatice, tensiunea arterială), cât și prin modularea funcțiilor celulare și a expresiei genelor în celulele endoteliale și musculare netede care creează un mic mediu în peretele vascular, care nu favorizează aterogeneza (de exemplu, atenuarea producției de ROS, efecte antiinflamatorii).

Restricția calorică îmbunătățește profilul factorului de risc cardiovascular

CR crește biodisponibilitatea NO și îmbunătățește funcția endotelială

Dilatații ca răspuns la creșterea pasului în fluxul intraluminal (panoul A) sau administrarea de acetilcolină (panoul B) în arteriolele musculare gracilis de ordinul I izolate, canulate (d:

100 μm; sub presiune la 80 mmHg 74) de șobolani F344 în vârstă (24 de luni) hrăniți cu o dietă standard (SD) sunt afectați, în comparație cu vasele tinere. Restricția calorică pe tot parcursul vieții (CR) a conservat funcția endotelială microvasculară. * P Fig. 2C - D). Deși mediatorii în amonte ai efectelor vasculare ale CR nu sunt bine înțelese, există date care sugerează că CR poate regla atât activitatea eNOS cât și expresia prin activarea SIRT-1. Un studiu interesant a raportat recent că SIRT1 și eNOS se colocalizează în celulele endoteliale, iar SIRT1 deacetilează eNOS, stimulând activitatea eNOS și crescând oxidul nitric endotelial 123. Mai mult, CR la șoareci duce la deacetilarea eNOS 123, în timp ce supraexprimarea SIRT1 sau activatorii SIRT1 s-au dovedit a induce expresia eNOS în celulele endoteliale 124. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida dacă activarea SIRT-1 are ca rezultat creșterea biodisponibilității NO, îmbunătățind funcția endotelială la persoanele în vârstă cu CR.

CR poate atenua inflamația vasculară în timpul îmbătrânirii

CR atenuează stresul oxidativ în vasculatură

Nrf2: o cale nouă pentru vasoprotecție

Concluzii și perspective

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Programul de cercetare intramurală al Institutului Național pentru Îmbătrânire și subvenții de la American Heart Association (0430108N și 0435140N) și NIH (> HL077256 și HL43023 la ZU).