Cancerul pulmonar este cel mai mortal dintre toate tipurile de cancer uman, provocând aproximativ 160.000 de decese legate de cancer pe an în Statele Unite (1). Rata de supraviețuire a pacienților diagnosticați cu cancer pulmonar este slabă, cu o rată de mortalitate de 80% în decurs de un an de la diagnostic. Cel mai frecvent tip de cancer pulmonar este cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), care adesea are o mutație fie în KRAS (25%), EGFR (25%), fie în EML4-ALK (4%) (2). În ciuda cererii crescânde de medicamente pentru tratarea cancerului pulmonar, tratamente eficiente anti-NSCLC nu au fost încă dezvoltate. Într-adevăr, o terapie țintită pentru pacienții cu cancer pulmonar care poartă o mutație KRAS este încă indisponibilă. Recent, însă, inhibitorii pe bază de anticorpi pentru punctele de control imun arată un beneficiu eficient de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pulmonar, deși sunt prea scumpi pentru utilizarea clinică regulată și prezintă încă rezistență cu răspunsuri autoimune (3).

mio-inozitol

Produsele naturale din ierburi, plante, alimente și constituenții acestora au fost utilizate în medicina tradițională pentru a reduce incidența bolilor și reacțiile adverse la medicamente. De exemplu, inozitolul și derivații săi susțin utilizarea hormonilor și îmbunătățesc sănătatea mintală și fertilitatea feminină (4,5). O parte din substanțele nutritive cunoscute anterior, cum ar fi beta-carotenul și carotenoizii, precum și legumele și fructele cu conținut ridicat de vitamine, pot reduce riscul de cancer pulmonar prin reducerea nivelului de specii reactive de oxigen și detoxifierea cancerigenilor (6,7) . Curcumina și ghimbirul prezintă, de asemenea, efecte antitumorigenice prin întreruperea ciclului celular și inducerea apoptozei (8,9). În multe cazuri, una dintre căile majore implicate în cancerul pulmonar, inclusiv AKT, NF-κB, MAPK și STAT3, poate fi controlată de compuși naturali cu efecte antitumorigene (10).

Într-un studiu clinic anterior de fază I la fumători în 2006, laboratorul lui Stephen Lam de la British Columbia Cancer Agency și de la Universitatea British Columbia, Canada, a arătat că o doză zilnică de 18 g p.o. de mioinozitol timp de 3 luni este sigur, cu efecte adverse ușoare, dacă există. Ei au raportat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale și o regresie a leziunilor preexistente în displazia bronșică (16). Acest studiu a relevat, de asemenea, o creștere a hemoglobinei și o rată de răspuns completă cu o scădere a ratei de progresie, deși semnificația statistică a fost atinsă doar pentru creșterea nivelului de hemoglobină. Aceste constatări sugerează un posibil efect terapeutic al mioinozitolului, nu numai în cancer și displazie, ci și în sistemul circulator.

Laboratorul Ostrin a constatat o creștere a numărului de macrofage asemănătoare M1 (CD45 + F4/80 + Ly6c - MHCII +) în lichidul de spălare bronhoalveolar de la șoareci din dieta mio-inozitol, dar nu a raportat modificări ale infiltrării celulelor T sau ale populației de Macrofage asemănătoare M2 (CD45 + F4/80 + Ly6c - CD206 +). În plus, au detectat creșterea IL-6 în plămânii normali și o reducere semnificativă a nivelurilor IL-6 la șoarecii purtători de cancer din dieta mio-inozitolului. Progresia cancerului pulmonar determinat de mutația KRAS poate fi suprimată printr-o blocadă a IL-6 (17,18). IL-6 are funcții duale în cancerul pulmonar, poate preveni inițierea, dar poate promova progresia, iar mioinozitolul poate avea un efect protector atât în ​​etapa de inițiere, prin creșterea IL-6 în țesutul pulmonar normal, cât și în etapa de progresie, prin scăderea IL-6 în țesutul cancerului pulmonar, în special împotriva cancerului de tip mutant KRAS. Un studiu clinic efectuat de Stephen Lam în 2016 a dezvăluit o activitate redusă a IL-6 și PI3K la pacienții tratați cu mioinozitol (15). Acest lucru întărește concluziile Ostrin că o dietă care include mioinozitol duce la modificări ale nivelurilor IL-6, chiar dacă activitatea PI3K nu a fost modificată la șoarecii mutanți KRAS.

În prezent, anticorpii care blochează căile punctelor de control imunitar au schimbat paradigma terapeutică în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar (19). Deși există o creștere extraordinară a ratei de supraviețuire după tratamentul cu acești inhibitori, mulți pacienți încă suferă de rezistențe imune primare și secundare care fac aceste tratamente ineficiente (20). Prin urmare, găsirea compușilor care sporesc eficacitatea anti-tumorigenă a inhibitorilor punctului de control imun (ICI) ar crește numărul rezultatelor pozitive ale pacienților. Într-un caz, o combinație de inhibitori IL-6 cu ICI a arătat o reducere a carcinomului hepatocelular (21). Similar cu inhibitorii IL-6, o reducere mediată de mioinozitol a secreției de IL-6 din macrofage ar putea potența eficacitatea ICI. Prin urmare, mioinozitolul poate proteja și promova eficacitatea terapeutică împotriva tumorigenezei pulmonare conduse de mutația KRAS prin reglarea secreției IL-6 în sinergie cu ICI și modificări ale populației de macrofage prezente în microambientul tumorii.

Mio-inozitolul se găsește în fructe, fasole, cereale și nuci și a fost utilizat pentru tratamentul mai multor boli, inclusiv boli hepatice, depresie și neuropatie. Studiul Ostrin a propus o utilizare suplimentară pentru mioinozitol în prevenirea și tratamentul cancerului pulmonar. Efectele sale antitumorigene ar putea include o reducere a expresiei KRAS mutante, o schimbare a microambientului tumorii prin recrutarea macrofagelor polarizate (asemănătoare M1) către locurile tumorale și reglarea secreției IL-6. Cu toate acestea, există încă lipse de legături de rezolvat, inclusiv (I) absența modificărilor în activitatea PI3K/AKT și ERK, în ciuda reducerii notabile a expresiei KRAS mutante, (II) mecanismul modului în care mio-inozitolul promovează polarizarea M1 -com macrofagele și (III) dacă efectul său preventiv împotriva cancerului pulmonar mutant KRAS la șoareci poate fi recapitulat la om. Prin urmare, sunt necesare multe studii de urmărire pentru a releva mecanismele de mod de acțiune ale mioinozitolului și rolul său potențial atât în ​​prevenirea, cât și în tratamentul cancerului pulmonar.

Mulțumiri

Finanțare: Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Cercetare din Republica Coreea (subvenții 2015R1A2A1A01003845 și 2017R1A4A1015328).