Oamenii de știință de la Institutul de cercetare Scripps (TSRI) au făcut o constatare contraintuitivă care poate duce la noi modalități de eliminare a infecției persistente, care este semnul distinctiv al unor boli precum SIDA, hepatita B și hepatita C.

interferonul

Studiul, raportat în numărul din 12 aprilie 2013 al revistei Science, s-a concentrat pe activitatea proteinelor de tip 1 interferon (IFN-I) ale organismului. De la descoperirea sa în urmă cu peste 50 de ani, IFN-I s-a crezut a fi un agent antiviral deosebit de puternic care organizează răspunsul sistemului imunitar împotriva invadatorilor străini ai corpului. Dar, în noul studiu, oamenii de știință TSRI documentează la șoareci că IFN-I inițiază o infecție persistentă și limitează generarea unui răspuns imun antiviral eficient.

„Descoperirile noastre ilustrează un rol neașteptat pentru proteinele IFN-I în infecțiile persistente, ceea ce are implicații majore pentru modul în care tratăm aceste infecții”, a declarat Michael BA Oldstone, profesor în cadrul Departamentului de Imunologie și Științe Microbiene la TSRI și senior investigator pentru studiu.

Misterul Suprimării Imune

De zeci de ani, Oldstone și alți virologi din întreaga lume încearcă să înțeleagă modul în care unele virusuri reușesc să persiste în gazdele lor.

Un indiciu important, descoperit abia în ultimii ani, este că unele dintre aceste viruși sunt deosebit de eficiente la pătrunderea în celulele sistemului imunitar cunoscute sub numele de celule dendritice. Aceste celule servesc ca detectoare cheie ale infecției și răspund în mod normal la infecția virală producând proteine ​​IFN-I. De asemenea, produc atât proteine ​​care măresc imunitatea (citokine/chemokine) pentru a conduce un răspuns imun vigoros, cât și proteine ​​care suprimă imunitatea, inclusiv interleukina-10 (IL-10) și PD-1, care acționează ca un sistem de frânare care echilibrează răspunsul imun pentru a păstra în limite sănătoase (non-autoimune).

Virușii persistenți pot folosi acest efect de suprimare a imunității în scopuri proprii. În mai multe modele experimentale de infecții persistente și la oameni cu infecții persistente, o creștere a IL-10 și PD-L1 a fost urmată de scăderi ale funcției și numărului de celule T antivirale. Multe dintre celulele T care au supraviețuit devin ineficiente - un fenomen numit „epuizare a celulelor T” sau „hiporesponsivitate”.

O observație surprinzătoare

Pentru a înțelege mai bine cum se dezvoltă acest răspuns imunosupresor, Oldstone și echipa sa, inclusiv primii autori John R. Teijaro și Cherie Ng, împreună cu Brian Sullivan, au analizat în detaliu evenimentele timpurii ale unei infecții virale persistente. Echipa a folosit un model animal standard, pe care Oldstone l-a dezvoltat acum aproape 30 de ani: șoareci de laborator infectați cu virusul limfocitar al choriomeningitei (LCMV) Clonă (Cl) 13 tulpină.

O primă observație i-a surprins. "La o zi după infecție, nivelurile sanguine de IFN-I au fost de cel puțin câteva ori mai mari în infecția persistentă, comparativ cu o infecție LCMV nepersistentă", a spus Teijaro.

Tulpina persistentă LCMV Cl 13 s-a dovedit, de asemenea, mult mai bună la infectarea celulelor dendritice plasmacitoide - care sunt considerate principala sursă de proteine ​​IFN-I în timpul infecțiilor virale. Prin contrast, tulpina LCMV Armstrong (ARM) 53b, din care a fost derivat Cl 13, a generat semnificativ mai puțină IFN-I și nu a indus o infecție persistentă, ci a generat celule CD8 efector antivirale; această infecție a fost întreruptă în decurs de 7 până la 10 zile. Cl 13 diferă de ARM prin doar trei aminoacizi (blocuri proteice) dintre care doar doi sunt importanți; una în glicoproteină pentru legare și intrare în celulele dendritice și cealaltă în polimeraza virală care îmbunătățește replicarea virală.

Clearance mai devreme și mai puține defecțiuni

Producția de IFN-Is de către celulele dendritice plasmacitoide a fost considerată o parte normală și benefică a răspunsului imun la o infecție virală. De obicei, ne gandim la proteinele IFN-I ca la proteine ​​antivirale, astfel incat mai mult IFN este mai bun, a spus Ng. Într-adevăr, atunci când ea și Teijaro au folosit un anticorp monoclonal pentru a bloca receptorul IFN-I-alfa-beta (-ab), activitatea chiar înainte sau după infecția cu Cl 13, au observat o scădere accentuată a producției de IL-10 și PD -L1, pierderea expresiei excesive de citokine/chemokine (furtuna de citokine) și menținerea arhitecturii normale a țesutului limfoid secundar.

Dar oamenii de știință au descoperit pe termen lung o scădere accentuată a nivelurilor de IL-10 care suprimă imunitatea, precum și PD-L1, ambii inductori ai epuizării celulelor T, au fost asociați cu restabilirea răspunsului imun antiviral și eliminarea virusului. Și, deși blocarea receptorului IFN-I-a-b a dus la creșterea nivelului de sânge al virusului în primele zile după infecție, în scurt timp a adus un răspuns mai puternic, de eliminare a infecției.

Chiar si atunci cand am blocat receptorul IFN-I-a-b dupa ce a fost stabilita o infectie persistenta si epuizarea celulelor T sa instalat, am vazut inca o eliminare semnificativ mai devreme a virusului, a spus Ng.

Blocarea receptorului IFN-I-a-b a prevenit sau a inversat alte defecțiuni imune cauzate de tulpina persistentă a LCMV, inclusiv o întrerupere a structurii țesutului splinei și diminuarea intrării și întreținerii celulelor T în structurile limfoide din splină care conțin celule dendritice. Interacțiunea celulelor dendritice cu celulele T este necesară pentru a genera celule T efectoare antivirale CD8 și CD4. „Am văzut o restaurare a acestei arhitecturi limfoide, precum și o creștere a unui subgrup de celule T antivirale, celule ucigașe naturale și celule dendritice și restaurarea funcției antivirale a celulelor T CD4”, a spus Teijaro.

Aplicații potențial largi

Oldstone și echipa sa intenționează acum să studieze căile de semnalizare IFN-I în detaliu. În special, ei speră să stabilească dacă strategia de blocare a receptorilor IFN-I-a-b poate funcționa împotriva infecțiilor virale cronice la om. Oamenii de știință vor căuta, de asemenea, molecule farmacologice mici, cu aceeași funcție.

"Cele mai multe dintre descoperirile noastre în modelul LCMV reflectă ceea ce a fost observat în infecțiile persistente la om, și anume reglarea în sus a IL-10 și PD-L1 și întreruperea arhitecturii limfoide", a spus Oldstone.

În mod convingător, strategia de blocare a receptorilor IFN-I-a-b ar putea avea aplicații clinice largi. În ceea ce privește numai virusurile, infecțiile cronice cu HIV, hepatita B și hepatita C se găsesc în mod colectiv la sute de milioane de oameni din întreaga lume. Alte virusuri persistente frecvente includ virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul și virusul papiloma uman care cauzează cancer. Cercetătorii au estimat că o persoană obișnuită, la un moment dat, poartă cel puțin mai multe infecții virale persistente, adesea tăcute.

Alți participanți la studiu, „Infecția persistentă cu LCMV este controlată prin blocarea semnalizării cu interferon de tip 1”, au fost Kathleen C. F. Sheehan și Robert D. Schreiber de la Washington School of Medicine de la St. Louis; și Megan J. Welch, Andrew M. Lee și Juan Carlos de la Torre de la TSRI.

Studiul a fost susținut de granturile Institutelor Naționale de Sănătate AI009484, AI057160 și AI077719, precum și de o American Heart Association Fellowship (11POST7430106).