Abstract

Obezitatea este o problemă importantă de sănătate globală atât pentru copii, cât și pentru adulți. Obezitatea crește prevalența și incidența astmului și, de asemenea, crește riscul de astm sever. Aici descriem caracteristicile fenotipurilor severe de astm pentru care obezitatea este o caracteristică definitorie, inclusiv rezistența la steroizi, inflamația căilor respiratorii și comorbiditățile. De asemenea, examinăm conceptele actuale privind baza mecanicistă a impactului obezității în astmul sever, inclusiv rolurile posibile pentru deficiența de vitamina D, inflamația sistemică și microbiomul. În cele din urmă, descriem date care indică un rol pentru dietă, pierderea în greutate și exerciții fizice în tratamentul astmului sever cu obezitate. O mai bună înțelegere a bazei mecaniciste a rolului obezității în astmul sever ar putea duce la noi opțiuni terapeutice pentru această populație.

căilor respiratorii

Introducere

Astmul sever este o problemă clinică importantă care reprezintă aproximativ 10% din toți pacienții cu astm, dar 60% din costurile medicale ale astmului (2, 3). Astmul sever este astmul necontrolat, chiar dacă pacientul utilizează corticosteroizi sistemici sau corticosteroizi inhalatori cu doză mare plus un alt medicament controlor (3). Obezitatea se numără printre factorii care cresc riscul de astm bronșic sever. Scopul acestui articol este de a revizui datele care susțin o relație între obezitate și astm, de a discuta despre datele care indică faptul că obezitatea crește severitatea astmului, de a prezenta caracteristicile clinice ale astmaticilor severi care sunt obezi și de a explora potențialele mecanisme care pot cont de impactul obezității asupra astmului sever, inclusiv date de la modele animale. Înțelegerea bazei mecaniciste a impactului obezității asupra astmului sever poate duce la noi opțiuni terapeutice pentru această populație în care terapeutica standard pentru astm este relativ ineficientă.

Obezitatea: un factor de risc pentru astm

Obezitatea este o problemă globală de sănătate atât pentru copii, cât și pentru adulți. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a raportat că între 1975 și 2016 prevalența la nivel mondial a obezității aproape s-a triplat, astfel încât până în 2016, 39% dintre adulții din întreaga lume erau supraponderali și 13% erau obezi. Prevalența supraponderalității și a obezității în rândul copiilor și adolescenților a crescut de la 4% la 18% în același interval de timp (4, 5). În S.U.A., aproximativ 17% dintre copii (2-19 ani) și 35% dintre adulți sunt în prezent obezi, cu prevalențe mai mici de obezitate la asiatici (aproximativ 9% la copii și 11% la adulți) (4). Până în 2030, S.U.A. prevalența obezității la adulți este de așteptat să ajungă la 51% (6). În Japonia, prevalența supraponderalității și a obezității nu a crescut la fel de rapid. În 2014, prevalența supraponderalității și a obezității a fost de aproximativ 21% și respectiv 4% la adulții japonezi (7).

Un raport recent din Studiul privind sănătatea copiilor din California de Sud sugerează că astmul poate duce și la obezitate (25). Autorii au urmărit mai mult de 2000 de copii inițial neobezi timp de până la 10 ani. Copiii cu un diagnostic inițial de astm au fost cu aproximativ 50% mai predispuși să devină obezi decât copiii fără astm. Interesant, analiza a indicat, de asemenea, că riscul crescut de obezitate cu astm bronșic a fost determinat de copiii care erau deja supraponderali la momentul inițial, în timp ce nu a existat un risc crescut de obezitate la acei copii astmatici care aveau greutate normală la momentul inițial. Deoarece supraponderalitatea este în sine un predictor foarte puternic al obezității ulterioare, este important să se ia în considerare posibilitatea ca supraponderalitatea să conducă atât astmul inițial, cât și obezitatea ulterioară și că cele două fenotipuri, obezitatea și astmul, interacționează între ele în mai multe moduri complexe. Astfel de interacțiuni pot fi complicate și mai mult în cazul terapiei sistemice prelungite cu corticosteroizi pentru astmul sever, deoarece o astfel de terapie poate induce în sine creșterea în greutate.

Obezitatea crește severitatea astmului

Caracteristicile clinice ale astmaticilor severi obezi

Răspunsul la corticosteroizi:

Inflamarea căilor respiratorii:

Chiar dacă majoritatea studiilor indică eozinofile sputei reduse la subiecții obezi versus slabi cu astm, eozinofilele submucoase sunt crescute la astmaticii obezi versus slabi sever (54). IL-5, un factor de supraviețuire a eozinofilelor, este, de asemenea, crescut în sputa obezilor versus astmaticii severi slabi (49, 54). Astfel, este puțin probabil ca eozinofilele să nu supraviețuiască în lumenii căilor respiratorii ale astmaticilor obezi. În schimb, datele sugerează că eozinofilele nu reușesc să migreze din țesuturi în căile respiratorii. Astfel, unii astmatici obezi severi pot avea un tip de astm dominant Th2, așa cum s-a descris mai sus, și pot beneficia de terapeutica eozinofilă.

Comorbidități:

În afară de astm, subiecții obezi pot avea alte câteva afecțiuni comorbide, inclusiv boala de reflux gastroesofagian (GERD), hipertensiunea arterială, apneea obstructivă a somnului, rezistența la insulină și dislipidemia. Aceste afecțiuni pot complica astmul la obezi și există dovezi că cel puțin unele dintre aceste comorbidități pot contribui la astmul obez sever. De exemplu, GERD este foarte frecventă în astmul sever (55, 56), în special la pacienții obezi (27) și în SARP, subiecții din grupurile de astm obez au mai mult GERD decât subiecții din celelalte grupuri de astm sever (35). Refluxul poate provoca bronhoconstricție (57), iar GERD este un factor de risc important pentru exacerbările astmului la pacienții cu astm sever (58, 59). Mai multe studii clinice randomizate controlate cu placebo au evaluat capacitatea inhibitorilor pompei de protoni de a ameliora simptomele astmului, dar majoritatea au identificat doar un efect modest sau niciun efect al tratamentului, deși niciunul dintre studii nu s-a concentrat în mod specific asupra astmaticilor obezi (60).

Există, de asemenea, o prevalență ridicată a apneei obstructive de somn (OSA) la pacienții cu astm sever (61, 62) cu rate de până la 80%, iar frecvența exacerbărilor severe ale astmului este mai mare la astmaticii cu OSA decât cei fără OSA (63 ). În SARP, subiecții cu risc crescut de OSA au avut mai multe simptome de astm și mai multă utilizare a β2-agonistului decât cei cu risc scăzut de OSA (64). Foarte important, acești subiecți au avut neutrofile mai mari din spută, în concordanță cu legătura dintre neutrofilele din spută și astmul sever descris mai sus. OSA este asociat cu inflamație sistemică (65), iar la obezi, hipoxemia intermitentă asociată cu episoade obstructive repetate poate exacerba hipoxia țesutului adipos deja existentă, agravând moartea adipocitelor, infiltrarea macrofagelor și inflamația sistemică consecventă caracteristică obezității (vezi mai jos). Există dovezi că presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP), un tratament pentru OSA, reduce inflamația sistemică la astmatici și, de asemenea, reduce capacitatea de reacție a căilor respiratorii, simptomele astmului și utilizarea 2-agonist (60, 66). Chirurgia bariatrică îmbunătățește, de asemenea, atât astmul, cât și OSA (67).

Diabetul de tip 2 este, de asemenea, o complicație majoră a obezității și există unele dovezi că obezitatea este cuplată cu rezistența la insulină poate interacționa pentru a promova astmul. Cardet și colab. Au analizat date de la 12.421 subiecți adulți care au participat la NHANES. Autorii au observat o asociere puternică între obezitate și astmul curent, așa cum era de așteptat, dar această relație a fost mai puternică la pacienții cu cel mai înalt nivel decât cel mai mic terț de rezistență la insulină (68). Rezistența la insulină amplifică, de asemenea, reducerea funcției pulmonare la adolescenții supraponderali sau obezi (69, 70). Nu s-a stabilit exact modul în care rezistența la insulină poate promova astmul la obezi, dar există dovezi ale efectelor insulinei atât asupra sistemului imunitar, cât și asupra mușchiului neted al căilor respiratorii (71, 72). O analiză retrospectivă a datelor de la 1332 de pacienți cu astm și diabet a indicat un risc mai scăzut de spitalizare pentru astm la pacienții care luau metformină pentru tratamentul diabetului lor decât la cei care nu au fost (73). Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat al tratamentului cu un alt tip terapeutic de diabet de tip 2, pioglitazona, a indicat un beneficiu mic la astmaticii obezi. Mai mult, tratamentul cu pioglitazonă a cauzat creșteri suplimentare în greutate la acești pacienți (74).

Baza mecanicistă a rolului obezității în astmul sever.

Mulți alți factori pot contribui la capacitatea obezității de a exacerba astmul. Mai jos discutăm câteva dintre acestea, inclusiv rolul potențial al modificărilor legate de obezitate în microbiom.

Deficitul de vitamina D:

Inflamație sistemică:

De asemenea, este de conceput că diferențele de sex în capacitatea obezității de a promova inflamația sistemică contribuie la predominarea feminină a astmului obez. Periyalil și colab. Au raportat că proteina C reactivă plasmatică (CRP), un marker al inflamației sistemice, a fost mai mare la obezii decât la adulții astmatici non-obezi, dar în cadrul grupului astmatic obez, femeile au avut CRP mai mare decât bărbații (94). Similar, CD163 solubil, un marker al activării macrofagelor, a fost mai mare la femeile astmatice obeze decât la copiii bărbați (94).

Microbiom bun:

Se estimează că peste 100 de miliarde de bacterii din peste 1000 de specii diferite colonizează în tractul gastrointestinal uman (95). În mod colectiv, aceste bacterii poartă cel puțin de 100 de ori mai multe gene decât întreaga genomă umană (96, 97). Există dovezi crescânde ale unui rol pentru microbiom în astmul obez (98, 99). Obezitatea în sine modifică structura comunitară a microbiomului intestinal (100-104), iar modelele alimentare asociate cu obezitatea, inclusiv dietele cu conținut ridicat de grăsimi, afectează și microbiomul intestinal (105-107). Important, alte afecțiuni asociate obezității, inclusiv hiperglicemia, rezistența la insulină și inflamația sistemică sunt reglementate de microbiomul intestinal (100, 108-111). Microbiota colonizează și plămânul și există diferențe atât în ​​microbiomii intestinali, cât și în cei pulmonari la subiecții cu astm (112-117). La astmaticii severi, microbiomul pulmonar diferă, de asemenea, între subiecții obezi și neobezi (118).

Există date care leagă microbiomul intestinal de ambele forme alergice și non-alergice de astm. În ceea ce privește astmul alergic, datele indică faptul că evenimentele timpurii ale vieții care modifică microbiomul intestinal în curs de dezvoltare (expunere timpurie la antibiotice, formulă față de alăptare, livrare cezariană versus vaginală, expunere la animale de companie sau animale de fermă) afectează, de asemenea, riscul de astm alergic (119) . Mai multe studii au raportat, de asemenea, că modificările timpurii ale vieții în microbiom sunt predictive pentru dezvoltarea ulterioară a astmului (120-122). Datele de la șoareci susțin, de asemenea, un rol pentru microbiom în astm. La modelele de astm alergic la șoareci, tratamentul cu anumite antibiotice sau afecțiuni fără germeni exacerbează răspunsurile alergice ale căilor respiratorii (123-126). Mai mult, ca și în studiile la om, fereastra timpurie a vieții este importantă pentru aceste modificări dependente de microbiomi: reconstituirea șoarecilor fără germeni prin transfer fecal de la șoareci convenționali atenuează răspunsurile alergice ale căilor respiratorii numai atunci când transferul se efectuează devreme în viață (125).

Datele noastre (127) indică faptul că microbiomul joacă, de asemenea, un rol în fenotipul asemănător al șoarecilor la declanșatorul astmului nealergic, ozonul. Cu toate acestea, acest rol este diferit de rolul microbiomului în modelele alergice ale căilor respiratorii. La șoarecii masculi slabi, AHR indusă de ozon și recrutarea neutrofilelor induse de ozon în plămâni sunt reduse în urma tratamentului cu un cocktail antibiotic (ampicilină, metronidazol, vancomicină și neomicină). Rezultate similare au fost obținute la șoareci femele obezi la care antibioticele aproape că abolesc creșterile legate de obezitate ale AHR induse de ozon (128). La șoarecii masculi slabi, o reducere a magnitudinii AHR indusă de ozon este observată și la șoarecii fără germeni față de șoarecii crescuți în condiții convenționale, specifice fără patogeni, în timp ce, așa cum s-a descris mai sus, răspunsurile alergice ale căilor respiratorii sunt crescute în aceste condiții.

Rămâne de stabilit baza mecanicistă a acestor efecte ale microbiomului. Cu toate acestea, se înțelege din ce în ce mai mult că metaboliții produși de bacteriile intestinale se pot acumula în circulație și pot exercita efecte în afara tractului gastro-intestinal, inclusiv în plămâni. De exemplu, Trompette și colab. (129) au raportat că la modelele de șoareci ale bolii alergice ale căilor respiratorii, microbiomul acționează prin generarea de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) prin fermentarea fibrelor dietetice. SCFA intră în fluxul sanguin și modifică atât celulele imune ale măduvei osoase, cât și cele intestinale, modificând în cele din urmă celulele dendritice care sunt necesare pentru răspunsurile imune mediate de alergen în plămâni. SCFA par, de asemenea, să contribuie la rolul microbiomului în AHR indusă de ozon la șoareci, deși rolul SCFA diferă în acest model non-alergic (127).

Este posibil ca microbiomul să contribuie și la dominarea feminină a astmului obez cu debut tardiv. Există diferențe de sex în structura comunitară a microbiomului intestinal (130), iar datele noastre indică faptul că un rol pentru microbiom este diferențele de sex în răspunsul pulmonar la ozon (130). Microbiomul intestinal reglează, de asemenea, diferențele de sex cu privire la răspunsurile imune (131).

Efectul pierderii în greutate

Concluzie

Obezitatea este foarte frecventă la astmaticii severi. Au fost caracterizate cel puțin două fenotipuri distincte de astm obez, unul cu debut precoce, fenotip alergic și celălalt cu debut tardiv, dominat de femei, fenotip non-alergic. Important, există, de asemenea, dovezi în creștere că obezitatea este cauzal legată de astm. O mai bună înțelegere a acestei relații poate duce la mai multe opțiuni terapeutice pentru acest grup dificil de tratat. De exemplu, s-a dovedit că pierderea în greutate, fie prin dietă, fie prin intervenție chirurgicală, este eficientă la astmaticii obezi. Dovezile unui rol pentru microbiom în astmul obez sugerează, de asemenea, că o atenție sporită asupra componentelor dietei și impactul acestora asupra microbiomului intestinal se poate dovedi în cele din urmă utile pentru pacientul astmatic obez.