Date asociate

Abstract

Gripa, o infecție a căilor respiratorii extrem de contagioase, afectează milioane de adulți și copii în fiecare an. Mai multe populații cu risc ridicat includ copii, vârstnici, imunocompromiși și recent obezi. Având în vedere creșterea dramatică a obezității în ultimele decenii, acest risc crescut de infecție gripală reprezintă o amenințare gravă pentru sănătatea publică, deoarece aproape 500 de milioane de adulți și copii din întreaga lume sunt clasificați ca obezi. Obezitatea afectează răspunsul imun la gripă și vaccinarea antigripală prin modificări ale sistemului imunitar celular. În comparație cu adulții cu greutate sănătoasă vaccinați, adulții obezi vaccinați au dublu risc de gripă sau de boală asemănătoare gripei, în ciuda răspunsului serologic egal la vaccinare. Acest lucru provoacă standardul actual de protecție pentru gripă și sugerează că sunt necesare metode suplimentare de vaccinare sau terapeutice pentru a combate acest virus respirator virulent.

afectează

Gripa este o infecție extrem de contagioasă a tractului respirator cauzată de virusul gripal. În medie, aproximativ 12.000 până la 56.000 de oameni mor în urma infecției gripale în Statele Unite în fiecare an (1). La nivel global, gripa are o povară de mortalitate de aproximativ 250.000 până la 500.000, cu până la 3 milioane până la 5 milioane de persoane grav afectate de gripă în fiecare an (2). Infecția gripală apare în principal în lunile cu vreme rece, deoarece viața comună și aerul uscat favorizează răspândirea virusului (3). Spre deosebire de alte infecții ale tractului respirator, gripa are un debut foarte rapid, caracterizat printr-o febră mai mare de 100 ° F și o tuse în absența altor cauze. Alte simptome includ de obicei dureri de cap, stare generală de rău, dureri în gât, congestie, dureri de corp și greață sau vărsături (2).

Gripa este un virus ARN segmentat încapsulat de un înveliș lipidic gazdă cu două peptide virale proeminente care cuprind suprafața sa: hemaglutinină și neuraminidază. Există patru tulpini de virus gripal - A, B, C și D - gripa A și B fiind cele mai frecvente cauze de infecție la om (4, 5). Deriva antigenică, care se manifestă ca mici modificări sezoniere ale hemaglutininei sau neuraminidazei, indusă de presiunile evolutive din imunitatea gazdei, permite virusului să scape de detectarea anticorpilor generați împotriva tulpinii gripale anterioare, care poate duce la reinfecția aceluiași individ. Schimbarea antigenică sau o combinație de două sau mai multe virusuri gripale pentru a forma un nou virus gripal poate duce la o pandemie, în care un virus se răspândește rapid în întreaga populație din cauza lipsei expunerii anterioare la această nouă tulpină virală gripală (4, 5).

În 1918, pandemia „gripei spaniole” a afectat aproape o treime din populația lumii și a provocat aproximativ 50 de milioane de decese (6). Alte pandemii de gripă au apărut din 1918, adesea rezultând dintr-un transfer zoonotic de gripă de la porci sau păsări la oameni. Cu toate acestea, niciunul nu a provocat un grad similar de impact ca pandemia din 1918. Acest exemplu extrem servește drept avertisment pentru sănătatea publică asupra impactului dramatic pe care un nou virus gripal îl poate avea asupra populației în ansamblu, subliniind importanța prevenirii acestei căi respiratorii extrem de virulente. infecție a tractului.

În prezent, vaccinarea rămâne principalul mijloc de prevenire a infecției gripale. Vaccinarea antigripală implică în mod obișnuit o injecție intramusculară de vaccin divizat trivalent sau cvadrivalent inactivat compus din tulpini de gripă A și B (7). Vaccinarea funcționează prin amorsarea sistemului imunitar, stimulând astfel memoria imunologică umorală și celulară, astfel încât la expunerea secundară, un răspuns imun rapid și robust poate elimina agentul patogen, prevenind astfel infecția și/sau simptomele. Vaccinarea antigripală are loc anual pentru a combate deriva genetică a gripei, reducând riscul de posibile epidemii în fiecare sezon. Cu toate acestea, în ciuda eforturilor de vaccinare, mai multe populații de indivizi, cum ar fi copii mici, vârstnici și imunocompromiși, prezintă un risc crescut de infecție gripală (8-10). Paramount în dezvoltarea de noi terapii și vaccinuri pentru combaterea infecției gripale este dezvoltarea de metode pentru stimularea protecției imune pentru aceste populații cu risc ridicat.

Obezitatea ca factor de risc nou pentru gripă

Obezitatea a fost mult timp asociată cu riscuri mai mari de boli cronice; cu toate acestea, date recente evidențiază asocierea obezității cu un risc mai mare de boli infecțioase (11, 12). După primul focar pandemic de gripă din secolul 21, gripa porcină H1N1 din 2009, obezitatea (indicele de masă corporală [IMC], ≥30,0 kg/m 2) a fost identificată ca un factor de risc independent pentru creșterea morbidității și mortalității rezultate din pandemie Infecție H1N1 (pH1N1) (13). Louie și colegii săi au identificat 51% din 534 de cazuri de gripă la adulți în California în timpul focarului pandemic H1N1 din 2009 care a apărut la indivizii obezi, cu 61% din cazurile de mortalitate gripală care au loc la adulții obezi (13). În plus, în comparație cu adulții cu greutate sănătoasă, s-a constatat că adulții obezi au un risc mai mare de spitalizare pentru boli respiratorii în timpul gripei sezoniere, de 1,45 ori șansele de a contracta gripa sezonieră pentru adulții cu IMC variind de la 30,0 la 34,9 kg/m2 și De 2,12 ori cota pentru adulții cu IMC mai mare sau egal cu 35,0 kg/m 2 (14).

Această identificare a obezității ca grup cu risc crescut pentru infecția cu gripă prezintă o problemă gravă de sănătate publică, dată fiind creșterea exponențială a obezității în ultimele decenii. Recent, pentru prima dată în istoria umană înregistrată, s-a constatat că adulții obezi depășesc numărul adulților subponderali din întreaga lume, sugerând că creșterea prevalenței obezității nu este izolată într-o anumită regiune, ci reflectă o tendință globală generală (15). Această creștere alarmantă a prevalenței obezității, împreună cu identificarea sa ca factor de risc pentru gripă, crește amenințarea cu infecții severe pentru cei aproape 500 de milioane de persoane obeze din întreaga lume (16). Această observație pune mai multe întrebări: Cum crește obezitatea riscul de infecție gripală? Ce aspecte mecaniciste ale obezității determină o patologie pulmonară mai mare, complicații și/sau mortalitate? Cum pot fi utilizate datele pentru a informa mai bine măsurile de prevenire a gripei, cum ar fi vaccinarea sau intervenția terapeutică?

Obezitatea și gripa: informații esențiale culese din modele animale

Descoperirile recente care utilizează modele de obezitate au elucidat cunoștințe cheie despre posibilele mecanisme de infecție gripală la obezi. Modelele murine de obezitate oferă o opțiune de traducere unică pentru a studia impactul gripei in vivo (17). Similar cu observațiile epidemiologice la adulții obezi, în comparație cu șoarecii slabi, șoarecii cu obezitate indusă de dietă infectați cu virusul gripal au rate mai mari de mortalitate (18). Șoarecii obezi au dezvoltat inflamații și leziuni pulmonare mai mari, un număr mai mare de celule T citotoxice CD8 + și mai puține celule T-reglatoare supresive (18, 19). În plus, tulburări ale răspunsurilor imune ale șoarecilor obezi au apărut la infecția secundară cu gripă, prin care o infecție primară gripală subletală a stimulat memoria imunologică la fel ca vaccinarea. În aceste studii, în comparație cu șoarecii slabi, șoarecii obezi infectați cu pH1N1 au arătat producția de celule T CD8 + cu memorie scăzută a IFN-γ, o citokină cheie implicată în eliminarea gripei (20).

Alte studii folosind șoareci cu obezitate indusă de dietă infectate cu gripă au demonstrat scăderea populației de celule B rezidente ale măduvei osoase, celulele de memorie primare responsabile de producerea de anticorpi (21). Această lipsă de dezvoltare a celulelor B de memorie este susținută în continuare de constatarea că anticorpii specifici gripei erau absenți la șoarecii obezi la 35 de zile postinfecție (19). Mai mult, Karlsson și colegii săi au constatat că șoarecii obezi aveau o producție mai mică de anticorpi specifici gripei decât șoarecii slabi, în ciuda producției crescute de anticorpi neutralizanți și neneutralizatori specifici gripei după vaccinarea adjuvantă (22). În plus, șoarecii obezi au avut o mortalitate mai mare chiar și după vaccinul adjuvant - producția stimulată de anticorpi specifici gripei, sugerând astfel că răspunsurile imune celulare afectate de obezitate sunt responsabile de morbiditate și mortalitate mai mare rezultate din gripă (22).

Aceste modele de șoareci cu obezitate indusă de o dietă bogată în grăsimi imită observațiile observate în cadrul clinic. Cu toate acestea, întrebarea dacă obezitatea sau dieta influențează rezultatul infecției rămâne o limitare inerentă a acestor tipuri de modele. În alte modele, cercetătorii au folosit receptorii de leptină la nivel mondial - șoareci knockout (db/db) pentru a studia efectele obezității ca răspuns la infecția gripală. Leptina, un hormon produs de adipocite și responsabil pentru reglarea sațietății, își leagă receptorul de hipotalamus și astfel semnalează o stare de plenitudine. Acest tip de model elimină dieta ca un potențial factor de confuzie, deoarece șoarecii db/db devin obezi atunci când sunt hrăniți cu o dietă standard de chow, din cauza lipsei de semnalizare a satietății stimulată de leptină. Cu toate acestea, epuizarea globală a receptorilor de leptină afectează și alte tipuri de celule care utilizează semnalizarea leptinei.

În comparație cu șoarecii slabi de tip sălbatic, șoarecii obezi cu deficit de receptor de leptină (db/db) au prezentat o mortalitate mai mare, măsuri mai mari ale inflamației pulmonare și clearance-ul viral scăzut atunci când sunt infectați cu virusul gripal pH1N1 (23). Interesant, eliminarea selectivă a receptorilor de leptină prin încrucișarea șoarecilor transgenici Cre și a șoarecilor complet floxați pentru macrofage (LysM-Cre +/+/LepR fl/fl) și celulele epiteliale pulmonare (SP-C-Cre +/+/LepR fl/fl) de șoareci slabi infectați cu gripă nu au modificat clearance-ul viral, afectarea plămânilor sau mortalitatea în comparație cu șoarecii de tip sălbatic (23). Aceste date sugerează că semnalizarea leptinei în alte tipuri de celule imune poate fi critică în răspunsul imun adaptiv la virusul gripal. Alte studii susțin dovezi care sugerează că leptina joacă un rol critic în răspunsul imun al celulelor T la agenți patogeni prin promovarea activității glicolitice a celulelor T efectoare (24).

Pentru a confirma dacă obezitatea, independentă de dietă, ține cont de deficiențele observate ca răspuns la gripă, laboratorul nostru a folosit la șoareci un model hipotalamic al receptorilor de leptină - knockout (LepR H -/-). După încrucișarea unui șoarece receptor de leptină complet floxat cu un șoarece transgenic Cre sub controlul promotorului Nkx2.1 [C57BL/6J-Tg (Nkx2-1-cre) 2S], șoarecii lipsiți de receptori hipotalamici de leptină au devenit obezi ca urmare a hiperfagiei în timp ce consumă aceeași dietă chow ca și controalele lor slabe (LepR HFlox/Flox) (18). În acest model, șoarecii obezi hipotalamici cu deficiență de leptină (LepR H -/-), în comparație cu șoarecii slabi (LepR HFlox/Flox) hrăniți cu diete identice, s-au dovedit a avea o mortalitate crescută după infecția cu gripa pH1N1. În plus, șoarecii obezi LepR H -/- au avut mai puține celule T CD4 + și CD8 +, precum și un număr redus și activitatea celulelor T-reglatoare ale spălării bronhoalveolare (18). Interesant, comparativ cu controalele slabe, atât șoarecii cu obezitate indusă de dietă, cât și șoarecii obezi LepR H -/- au modificat profilurile metabolice în țesutul pulmonar după infecția cu pH1N1 (18).

Investigații ulterioare au arătat că, în urma infecției cu gripă, șoarecii obezi au prezentat profiluri metabolice modificate în plămâni, ficat, țesut adipos alb mezenteric, ser, urină și fecale (25). Aceste studii demonstrează tulburări ale profilului metabolic, precum și răspunsul imun al șoarecilor obezi comparativ cu șoarecii slabi de tip sălbatic ca răspuns la infecția cu gripă. Mai mult, leptina poate juca un rol critic în răspunsul imun al anumitor tipuri de celule ca răspuns la virusul gripal. Obezitatea este în mod inerent o afecțiune metabolică în care aportul caloric prelungit are ca rezultat dereglarea hormonilor și a nutrienților și un mediu proinflamator. Acest mediu metabolic modificat sugerează că factorii metabolici pot explica rate mai mari de infecție gripală și mortalitate.

Obezitatea și gripa: perspective tradiționale în mecanismele posibile

În plus față de studiile model folosind șoareci, studiile clinice cu subiecți umani au oferit, de asemenea, o perspectivă excelentă asupra modului în care obezitatea modifică răspunsul imun la gripă. În 2011, grupul nostru a stabilit un studiu clinic observațional în care participanții au primit vaccinul antigripal și au fost supuși prelevării de sânge venos pre și postvaccinare pentru a izola celulele mononucleare din sânge și periferic. Am constatat că, la 30 de zile după vaccinare, nu au existat diferențe semnificative în răspunsurile serologice specifice gripei la vaccin între persoanele cu greutate sănătoasă, supraponderale și obeze. Interesant este însă că adulții supraponderali și obezi au avut o scădere mai mare a titrurilor anticorpilor specifici gripei la 1 an postvaccinare (26).

În plus, celulele mononucleare din sângele periferic de la adulți cu greutate sănătoasă, supraponderali și obezi vaccinați împotriva gripei au fost stimulați cu virusul gripei H1N1 in vitro. Am constatat că celulele T CD4 + și CD8 + de la adulți obezi și supraponderali au exprimat mai puțini activatori și markeri funcționali decât cei de la adulți cu greutate sănătoasă (27). Aceste deficiențe au inclus o exprimare mai redusă a markerilor de activare CD28, ligand CD40, CD69 și IL-12R, precum și expresie redusă a IFN-γ și a granimei B, citokine critice produse de celulele T efectoare implicate în eliminarea gripei (25). În plus, nu au existat diferențe în activarea sau funcția celulelor dendritice, sugerând că obezitatea afectează activarea și funcția celulelor T independent de prezentarea antigenului (25).

În anotimpurile gripale 2013-2014 și 2014-2015, grupul nostru a examinat răspunsurile la anticorpi specifici gripei a 1.022 de participanți la studiu monitorizați săptămânal pentru gripă confirmată de laborator sau boală asemănătoare gripei. Am constatat că, în comparație cu adulții cu greutate sănătoasă vaccinați, adulții obezi vaccinați aveau de două ori riscul de gripă sau boală asemănătoare gripei, în ciuda răspunsurilor echivalente ale anticorpilor specifici gripei la vaccin (28). Această constatare sugerează că deficiențele răspunsului imun celular, și anume celulele T cu efect CD4 + și CD +, sunt responsabile pentru riscul mai mare observat de adulți obezi de gripă. Aceasta constatare contesta standardul actual de protectie pentru vaccinarea antigripala. Acest lucru sugerează că adulții obezi pot avea nevoie de abordări alternative pentru a obține protecție împotriva gripei, la fel ca persoanele în vârstă și imunodeprimate.

Obezitatea, ca afecțiune metabolică, duce adesea la hiperinsulinemie, hiperleptinemie și dereglare a nutrienților. Mai mult, modul în care metabolismul celulelor T determină homeostazia, proliferarea și funcția celulelor este bine stabilit (29, 30). Având în vedere deficiențele celulelor T în modelele murine de infecție gripală care coincid cu modificări ale mediului metabolic al șoarecilor obezi, este plauzibil ca modificările profilului metabolic al celulelor T provenite din obezitate să conducă la deficiențe funcționale. Studii recente au demonstrat modul în care semnalizarea insulinei și a leptinei în celulele T poate conduce la profilurile glicolitice ale celulelor T efectoare, susținând proliferarea și funcția celulelor (24, 31). Alți factori, cum ar fi citokinele inflamatorii și activarea adipocitelor a celulelor T, au fost implicați în înclinarea populațiilor de celule T, promovând astfel un microambient proinflamator și afectând răspunsul imun la gripă (32-34). Cu toate acestea, modul în care semnalizarea excesivă a insulinei sau a leptinei, împreună cu alți factori obezogeni, modifică profilul metabolic și, astfel, funcția acestor celule imune critice rămâne necunoscută.

Concluzii

Gripa este o infecție extrem de contagioasă a tractului respirator, care cauzează impacturi sezoniere în fiecare an. În plus, gripa reprezintă o amenințare semnificativă pentru sănătatea publică, deoarece introducerea unui virus nou are potențialul de a crea o pandemie extrem de patogenă. Identificarea recentă a obezității ca factor de risc independent pentru morbiditatea și mortalitatea gripală crește riscul de infecție gripală pentru aproape 500 de milioane de persoane obeze din întreaga lume. Înțelegerea rolului mecanicist pe care îl joacă obezitatea în creșterea riscului de morbiditate și mortalitate gripală rămâne fundamentală pentru combaterea acestui agent patogen virulent.

Descoperirile recente conform cărora adulții obezi vaccinați au de două ori riscul de gripă sau de boală asemănătoare gripei, comparativ cu adulții cu greutate sănătoasă vaccinați, în ciuda unui răspuns serologic egal la vaccin, contestă standardul actual de protecție pentru gripă. Datele translaționale sugerează că o modificare a profilului metabolic al celulelor T la persoanele obeze afectează activarea și funcția acestor celule imunitare adaptive critice. Cum afectează în mod direct modificările metabolice sistemice ale obezității răspunsurile imune la gripă? Propunem că hiperinsulinemia sau hiperleptinemia pot duce la dereglarea metabolică a celulelor T, afectând astfel funcția lor ca răspuns la gripă. Prin urmare, restaurarea metabolică a celulelor imune celulare poate fi esențială pentru restabilirea funcției acestora și pentru a reduce riscul morbidității și mortalității gripale la persoanele obeze.