Subiecte

Introducere

Oboseala cronică (CF, definită ca niveluri crescute de oboseală ≥ 6 luni) este un efect tardiv frecvent și dureros [1], care afectează 25-30% dintre supraviețuitorii pe termen lung ai limfomului (LS) [2, 3], comparativ cu 11% într-o populație reprezentativă națională [2]. S-ar putea face ipoteza că CF ar fi mai răspândită după terapia cu doze mari cu transplant autolog de celule stem (HDT-ASCT). Cu toate acestea, o prevalență a CF de 28% a fost găsită la 40 LSs la 3 ani după HDT-ASCT, comparabilă cu ceea ce se găsește după chimioterapia convențională [4].

cronică

Etiologia CF în LS este multifactorială, influențată de factori demografici, somatici și psihologici [1]. Fiziopatologia de bază este incomplet înțeleasă, dar se sugerează că implică dereglarea citokinelor pro-inflamatorii [1]. A fost demonstrată o asociere între oboseală și nivelurile crescute de citokine, cum ar fi interleukina (IL) -6, antagonistul receptorului IL-1 (IL-1RA), IL-1β și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), în special la supraviețuitorii cancerului de sân [1]. Literatura este totuși limitată pentru LS, cu doar câteva studii mici, în principal pe diagnostice hematologice mixte, care dau rezultate inconsistente [5,6,7]. Din câte știm, niciun studiu anterior nu a investigat citokinele în legătură cu CF în LS pe ​​termen lung.

În acest context, am evaluat prevalența FC într-o cohortă națională de LS adulți tratați cu HDT-ASCT și am investigat asocierile dintre CF și caracteristicile bolii/tratamentului, factorii psihologici și variabilele somatice măsurate obiectiv, inclusiv capacitatea cardiorespiratorie și citokinele selectate.

Toți supraviețuitorii tratați cu HDT-ASCT pentru limfom în Norvegia din 1987 până în 2008, cu vârsta ≥ 18 ani la HDT-ASCT, rezidenți în Norvegia și care nu urmează în prezent terapie sistemică pentru malignitate activă au fost eligibili (n = 399), și a fost invitat să completeze un chestionarn = 311) și participă la un examen clinicn = 270), incluzând ecocardiografie, test de efort cardiopulmonar cu simptome limitate, teste de funcție pulmonară și probe de sânge (figura suplimentară S1). Pentru metode complete, consultați materialul suplimentar.

După o urmărire mediană de 12 ani de la diagnostic, prevalența FC a fost de 31%. Proporțiile supraviețuitorilor obosiți cronic în funcție de pacient, caracteristicile bolii și ale tratamentului și de rezultatele raportate de pacient sunt date în Tabelul suplimentar S1 și prin rezultatele examinării clinice în tabelul suplimentar S2. Pentru LS care au primit radioterapie mediastinală, prevalența FC a fost de 39%, comparativ cu 27% pentru cei care nu au primit (p = .03). Nouăsprezece la sută dintre supraviețuitorii care au îndeplinit recomandările pentru activitatea fizică au avut CF comparativ cu 41% dintre cei care nu au (p Tabelul 1 Analize de regresie logistică

În acest studiu național transversal într-o cohortă neselectată de LS pe ​​termen lung tratate cu HDT-ASCT, prevalența FC a fost de 31%. Prevalența este doar puțin mai mare decât în ​​studiile anterioare privind LS după tratamentul convențional [2, 3] și HDT-ASCT [4] și considerabil mai mare decât în ​​populația generală norvegiană [2], toate folosind același chestionar ca în prezent studiu.

S-a demonstrat anterior că nivelurile de oboseală cresc în timpul tratamentului, scad în primul an după și rămân stabile și peste cele ale populației generale la cel puțin 3-5 ani după tratament [8]. Cu un timp mediu de observare de 12 ani, rezultatele noastre sugerează că FC persistă peste 10 ani. Cu toate acestea, sarcina ridicată a tratamentului în acest grup de LS nu pare să conducă la mult mai mult CF comparativ cu tratamentul convențional cu limfom. Mai mult, nicio variabilă legată de boală sau tratament nu a fost găsită asociată cu FC în analiza multivariantă.

Majoritatea studiilor care până acum au arătat asocieri între citokinele pro-inflamatorii și CF au fost efectuate în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân [1]. Dintre LS, un mic studiu efectuat pe 30 de pacienți în decurs de 3 luni de la chimioterapia finalizată a constatat o asociere între nivelurile de oboseală și IL-6 [5], în timp ce alte studii privind diferite tumori maligne hematologice nu au reușit să confirme o relație între nivelurile de citokine și CF [6, 7 ]. Am măsurat cele patru citokine cele mai consecvent asociate cu CF. Ambele niveluri de IL-6 și IL-1RA au fost semnificativ mai ridicate în LS cu CF comparativ cu LS fără CF și comparativ cu controalele potrivite din populația generală. Asocierea dintre IL-6 detectabil și CF a rămas semnificativă după ajustarea pentru factori demografici, de tratament, stil de viață și psihologici.

Oboseala este un simptom frecvent în mai multe boli caracterizate prin activare imună, inclusiv boli autoimune și infecții [9]. În aceste procese, și potențial pentru CF la supraviețuitorii cancerului, se presupune că oboseala se datorează semnalizării citokinelor din sistemul nervos central, unde simptomele oboselii și alte modificări comportamentale sunt generate de modificarea proceselor neuronale [1]. Citokinele sunt importante în patogeneza limfoamelor, după cum este exemplificat de limfomul Hodgkin, în care celulele tumorale rare sunt înconjurate de celule imune reactive angajate într-un răspuns imun anormal și neproductiv. Exprimarea diferitelor citokine, inclusiv IL-6, joacă un rol important în patogeneza limfoamelor [10], iar nivelurile de IL-6 s-au găsit crescute la diagnostic și asociate cu simptome B și prognostic. Interesant, am constatat că nivelurile de IL-6 și IL-1RA sunt crescute în comparație cu controalele potrivite din populația generală chiar și la mulți ani după diagnostic în această populație de supraviețuitori fără cancer.

Țintirea nivelurilor crescute de IL-6 de către anticorpi monoclonali (tociluzumab și siltuximab) reprezintă un principiu terapeutic în bolile inflamatorii. Recent, Siltuximab a fost introdus ca tratament pentru boala multicentrică Castlemans, o afecțiune limfoproliferativă rară determinată de producția neregulată de IL-6 [11]. În studiul pivot dublu orb controlat cu placebo, pacienții au raportat o îmbunătățire substanțială a oboselii, chiar și în absența reducerii altor markeri ai activității bolii [11]. Acest lucru indică posibilitatea ca IL-6 să fie o țintă pentru intervenția farmacologică la supraviețuitorii cancerului cu FC în viitor. S-ar putea justifica examinarea ulterioară a acestui lucru în studiile clinice prospective.

S-a dovedit că lipsa activității fizice și obezitatea sunt asociate anterior cu CF [12]. Cu toate acestea, acesta este primul studiu care a evaluat asocierile posibile între FC și capacitatea cardiorespiratorie în LS pe ​​termen lung după HDT-ASCT, arătând că VO2peak a fost semnificativ mai mic la supraviețuitorii cu FC. Datorită designului transversal nu putem concluziona despre cauzalitate. Activitatea fizică ar putea fi în continuare o acțiune promițătoare pentru intervenția FC, susținută de rezultatele unei meta-analize recente care concluzionează că exercițiul cu sau fără intervenții psihologice este eficient pentru reducerea FC în timpul și după tratament [13].

Neuroticismul este una dintre principalele trăsături de personalitate care acoperă gradul de instabilitate emoțională și, în conformitate cu constatările noastre, a fost identificat în mod constant ca un factor de risc puternic pentru oboseală [14]. Cu toate acestea, din câte știm, asociațiile dintre nevrotism și CF nu au fost evaluate anterior în LS.

În conformitate cu majoritatea rapoartelor anterioare, influența caracteristicilor pacientului, bolii și tratamentului asupra CF pare să fie limitată [15]. Singurul factor legat de tratament pe care l-am găsit a fi mai frecvent la supraviețuitorii cu FC a fost radioterapia mediastinală, dar acest lucru nu a rămas semnificativ în analiza multivariabilă.

Cu informații detaliate și robuste despre caracteristicile pacientului, bolii și tratamentului, factorii psihologici, sociali și de stil de viață raportați de pacient, împreună cu sănătatea somatică măsurată obiectiv și evaluarea potențialilor biomarkeri inflamatori, am putut explora multe aspecte ale multifactorialului probabil mecanisme care stau la baza CF în LS. Acest lucru a permis evaluarea și controlul comorbidităților somatice și al efectelor tardive, dintre care unele s-au dovedit anterior a fi asociate cu CF. Nici boala cardiacă, insuficiența pulmonară, disfuncția endocrină sau renală, nici anemia nu au fost semnificativ asociate cu FC.

În ciuda limitărilor inerente studiilor transversale, rata de participare la acest sondaj cuprinzător a fost ridicată (78%), iar participanții și neparticipanții au fost foarte comparabili, consolidând generalizabilitatea rezultatelor noastre. Mai mult, dimensiunea eșantionului este destul de mare și toate LS-urile după HDT-ASCT la nivel național sunt contabilizate.

În concluzie, CF este predominantă în această cohortă națională de LS pe ​​termen lung după HDT-ASCT și este asociată independent cu nevrotism, obezitate, capacitate cardiorespiratorie slabă și IL-6 seric detectabil. Acest lucru susține că etiologia FC este multifactorială și identifică factorii de stil de viață care ar putea fi ținte pentru prevenire și tratament. Rezultatele susțin, de asemenea, activarea imună și dereglarea citokinelor ca mecanism care contribuie la biologia subiacentă a FC, care ar putea indica, de asemenea, posibile ținte pentru intervenții viitoare.

Referințe

Bower JE. Oboseala legată de cancer - mecanisme, factori de risc și tratamente. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11: 597-609.

Loge JH, Abrahamsen AF, Ekeberg O, supraviețuitorii bolii Kaasa S. Hodgkin mai obosiți decât populația generală. J Clin Oncol. 1999; 17: 253-61.

Zealand M, Holte H, Bjoro T, Schreiner T, Bollerslev J, Loge JH, și colab. Oboseala cronică este predominantă și este asociată cu disfuncții hormonale la supraviețuitorii pe termen lung ai limfomului non-Hodgkin tratați cu radioterapie în regiunea capului și gâtului. Limfom Leuk. 2015; 56: 3306-14.

Hjermstad MJ, Fossa SD, Oldervoll L, Holte H, Jacobsen AB, Loge JH. Oboseală la supraviețuitorii bolii Hodgkin pe termen lung: un studiu de urmărire. J Clin Oncol. 2005; 23: 6587-95.

Zimmer P, Mierau A, Bloch W, Struder HK, Hulsdunker T, Schenk A și colab. Insuficiență cognitivă postchimioterapie la pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B: o primă abordare cuprinzătoare pentru determinarea tulburărilor cognitive după tratamentul cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison sau rituximab și bendamustină. Limfom Leuk. 2015; 56: 347-52.

Dimeo F, Schmittel A, Fietz T, Schwartz S, Kohler P, Boning D și colab. Performanța fizică, depresia, starea imună și oboseala la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice după tratament. Ann Oncol. 2004; 15: 1237–42.

Hamre H, Zeller B, Kanellopoulos A, Ruud E, Fossa SD, Loge JH, și colab. Citokinele serice și oboseala cronică la adulții care au supraviețuit după leucemie și limfom în copilărie. Brain Behav Immun. 2013; 30: 80-7.

Kreissl S, Mueller H, Goergen H, Mayer A, Brillant C, Behringer K și colab. Oboseala legată de cancer la pacienții cu și supraviețuitori ai limfomului Hodgkin: un studiu longitudinal al grupului de studiu german Hodgkin. Lancet Oncol. 2016; 17: 1453-62.

Louati K, Berenbaum F. Oboseala în inflamația cronică - o legătură cu căile durerii. Artrita Res Ther. 2015; 17: 254.

Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD. Patogenia moleculară a limfomului Hodgkin: dovezi în creștere ale importanței micromediului. J Clin Oncol. 2011; 29: 1812–26.

van Rhee F, Rothman M, Ho KF, Fleming S, Wong RS, Fossa A și colab. Rezultatele raportate de pacient pentru boala castleman multicentrică într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, al siltuximabului. Rabdator. 2015; 8: 207-16.

Ng AK, Li S, Recklitis C, Neuberg D, Chakrabarti S, Silver B și colab. O comparație între supraviețuitorii pe termen lung ai bolii Hodgkin și frații lor în ceea ce privește nivelul oboselii și factorii care prevăd creșterea oboselii. Ann Oncol. 2005; 16: 1949–55.

Mustian KM, Alfano CM, Heckler C, Kleckner AS, Kleckner IR, Leach CR și colab. Compararea tratamentelor farmaceutice, psihologice și de exerciții pentru oboseala legată de cancer: o meta-analiză. JAMA Oncol. 2017; 3: 961-8.

Kato K, Sullivan PF, Evengard B, Pedersen NL. Predictori premorbizi ai oboselii cronice. Psihiatrie Arch Gen. 2006; 63: 1267-72.

Daniels LA, Oerlemans S, Krol AD, Creutzberg CL, van de Poll-Franse LV. Oboseala cronică la supraviețuitorii limfomului Hodgkin și asociațiile cu anxietatea, depresia și comorbiditatea. Br J Rac. 2014; 110: 868-74.

Informatia autorului

Afilieri

Departamentul de Oncologie, Unitatea Națională Consultativă privind Efectele Târzii după Tratamentul Cancerului, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Knut B. Smeland, Kristin V. Reinertsen și Cecilie E. Kiserud

Facultatea de Medicină, Universitatea din Oslo, Oslo, Norvegia

Jon H. Loge și May B. Lund

Centrul regional de excelență în îngrijiri paliative, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Departamentul de Biochimie Medicală, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Hans C. D. Aass, Trude Aspelin și Nils Bolstad

Departamentul de Oncologie, Spitalul Universitar din Norvegia de Nord, Tromsø, Norvegia

Departamentul de Oncologie, St. Spitalul Olavs, Trondheim, Norvegia

Departamentul de Cercetare a Cancerului și Medicină Moleculară, Universitatea Norvegiană de Știință și Tehnologie, Trondheim, Norvegia

Servicii de sprijin pentru cercetare, Centrul Oslo pentru Biostatistică și Epidemiologie, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Ragnhild S. Falk

Departamentul de Oncologie și Fizică Medicală, Spitalul Universitar Haukeland, Bergen, Norvegia

Departamentul de Oncologie, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Alexander Fosså și Harald Holte

Departamentul de Medicină Respiratorie, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Departamentul de Cardiologie, Spitalul Universitar Oslo, Oslo, Norvegia

Departamentul de cercetare, Registrul cancerului din Norvegia, Oslo, Norvegia

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar