Abstract

Introducere

Pe lângă scufundări, un alt scenariu ar putea fi evadarea dintr-un submarin aflat în dificultate. Inundațiile în această situație măresc presiunea ambiantă și scade adâncimea maximă de la care plecarea din submarin este sigură (Jurd et al. 2014). O întârziere în salvarea echipajului duce la saturație cu gaz inert, crescând astfel probabilitatea DCI (Dainer și colab. 2007). Odată cu aventurarea oamenilor în straturi superioare ale atmosferei și a activității extravehiculare în spațiu, sindromul DCI legat de altitudine a devenit din ce în ce mai important. Primul caz a fost documentat în 1862, când Bert și-a descris propriile simptome neurologice după o plimbare cu balonul cu aer cald până la 8838 m (28.000 ft) (Boicot și colab. 1908; Bert 1878). Simptomele apar de obicei în timp ce sunt reexpuse la presiune atmosferică scăzută. În comparație cu DCI legat de scufundări, embolia gazelor arteriale și leziunile măduvei spinării sunt mai puțin frecvente (Sherman și Sladky 2018).

Scopul acestei revizuiri este de a rezuma rezultatele actuale ale cercetării referitoare la utilizarea diferitelor preparate PFC în prevenirea și terapia DCI și de a descrie potențialul acestora pentru evoluțiile viitoare.

Metode

Medline a fost căutat până la 24 octombrie 2019. Cu termenii de căutare („fluorocarburi” [Termeni MeSH] SAU „fluorocarburi” [Toate câmpurile] SAU „perfluorocarbonă” [Toate câmpurile]) ȘI „decompresie” [Termenii MeSH] SAU „decompresie” „[Toate câmpurile]), au fost găsite 48 de potriviri.

Am luat în considerare doar publicațiile, care au oferit noi descoperiri fundamentale sau au fost citate în mod regulat în alte publicații. Studiile care au confirmat fapte cunoscute sau au arătat doar o consistență redusă au fost ignorate. Au fost adăugate recenzii sistematice și studii fundamentale pe această temă, chiar dacă nu sunt enumerate în acești termeni de căutare, dacă oferă informații tehnice sau științifice.

Textul principal

Patologia DCI și opțiunile de tratament convenționale

pentru

Boala de decompresie: prezentare generală a formelor clinice, fiziopatologie, simptome și tratament (modificat din (Sykes și Clark 2013)). Această figură prezintă principalele mecanisme fiziopatologice ale bolii de decompresie (DCI) și principalele sale manifestări ca boală de decompresie (DCS) și embolie gazoasă arterială (AGE). Sunt enumerate simptomele tipice și gradele de severitate. Tratamentul ambelor forme de boală de decompresie este menționat pe scurt

Tratamentul convențional al DCI se bazează pe respirația hiperbară de oxigen combinată cu recompresie urmată de decompresie controlată succesiv într-o cameră hiperbară (Bennett și colab. 2010). Conform Tabelului 6 pentru Tratamentul Marinei Statelor Unite, următorul protocol este cel mai frecvent utilizat în cazuri grave: Presiunea maximă de 284 kPa combinată cu un program de respirație 100% oxigen care durează 4 ore și 45 min, urmat de decompresie treptată (Rețea 2001). Scopul acestei terapii este de a reduce dimensiunea și numărul de bule de gaz prin îmbunătățirea eliminării azotului și îmbunătățirea oxigenării țesuturilor (Dart și Butler 1998). Această procedură duce la ameliorarea simptomatică la 50-98% dintre pacienți (Thalmann 1996). Echipamentul necesar este scump, are nevoie de personal bine instruit și poate să nu fie disponibil gratuit, de ex. în condiții dificile sau în locații îndepărtate. Prin urmare, este nevoie de strategii alternative (Spiess 2010). Mai ales în situații, cum ar fi submarinul aflat în dificultate menționat sau un accident de avion cu multe persoane rănite simultan, este evident că fezabilitatea practică a terapiei de recompresie este limitată. Principiile și problemele gestionării pre-spitalicești a DCI sunt rezumate într-un ghid de consens actual (Mitchell și colab. 2018).

PFC în uz terapeutic

Particularitățile preparatelor pe bază de PFC pentru utilizare intravasculară

Majoritatea preparatelor de PFC se bazează pe tehnologia de emulsie, deoarece injecția intravenoasă de cantități mari de PFC neprelucrată duce la moarte prin spumare spontană în plămâni (Lanaro și colab. 2014). Acest lucru se datorează în principal faptului că PFC nu sunt nici hidro și nici lipofile și, prin urmare, nu se amestecă cu fluide apoase precum sângele. În schimb, doze foarte mici de molecule de PFC pot fi prezente în sânge fără a face rău: după fagocitoza picăturilor de emulsie și asocierea cu lipoproteine, cantități mici de molecule de PFC sunt transportate la plămâni, unde pot fi expirate dacă sunt caracterizată prin presiune ridicată a vaporilor precum perfluorodecalina (Clark și Gollan 1966; Riess 2001; Lowe 2003). Un PFC cu caracteristici excepționale este dodecafluoropentanul (DDFPe). Punctul său de fierbere de 29 ° C duce la volatilizare la temperaturi biologice. Timpul de înjumătățire al DDFPe în circulația sistemică este extrem de scurt și este expirat aproape complet de plămâni (Johnson și colab. 2009).

Deși este foarte frecvent utilizată, formularea unei emulsii omogene, sterile, care este stabilă la temperatura camerei și caracterizată printr-o dimensiune a picăturilor de 0,1 până la 0,2 um, este o provocare tehnică. În aceste condiții, coacerea Ostwald, cauzată de difuzia moleculară, duce la mărirea picăturilor. Acest proces poate fi contracarat fie prin adăugarea unei cantități mici de PFC cu o greutate moleculară mai mare (din păcate asociată cu un timp mai mare de retenție a organelor), fie prin emulgatori pentru a reduce tensiunea superficială (Riess 2005). Emulsifianții foarte eficienți produși sintetic pot duce la efecte secundare severe (vezi mai jos și (Ferenz 2019a; Kuznetsova 2003)). Emulsiile PFC din ultima generație se bazează pe o combinație de emulgatori diferiți, cum ar fi fosfolipide mai tolerabile, dar mai puțin stabilizante (de exemplu, gălbenuș de ou) cu PFC cum ar fi perfluorotributilamină (N (CF2CF2CF2CF3) 3) sau perfluorometilciclohexilpiperidină (C12F22N) (Fenet); PFC cu greutate moleculară ridicată, ca și acestea din urmă, se caracterizează prin persistență îndelungată în organe, rezultând decizii negative din partea autorităților de reglementare.

Ilustrarea unui purtător de oxigen artificial pe bază de perfluorocarbon derivat din albumină. Reprezentarea schematică a învelișului de albumină care conține structura tridimensională a perfluorodecalinei perfluorocarbonate (PFD)

Studii (pre) clinice cu preparate pe bază de PFC pentru tratarea DCS

Toate PFC utilizate pentru tratamentul experimental al DCS sunt rezumate în Tabelul 1.

Un alt efect interesant a fost găsit în experimentele cu oi, adică aplicarea perfluorotertbutilciclohexan a crescut livrarea de oxigen și utilizarea în țesuturile ischemice, care poate fi considerat al doilea pilon principal în terapia DCI (Smith și colab. 2012). Pentru terapia cu succes a DCI cu PFC, intervalul de timp corect al aplicării PFC este probabil de o mare importanță. Administrarea preventivă a PFC la adâncime înainte de decompresie într-un model de porc nu a dus la rezultate mai bune într-un studiu realizat de Dainer și colab.; cea mai bună eficacitate a fost obținută prin combinarea PFC după scufundare cu respirație de 100% oxigen (Dainer și colab. 2007). Într-un studiu din 2010, Mahon și colab. a confirmat aceste rezultate. Ei au testat eficacitatea Oxygent ™ nu imediat după scufundare, ci cu un decalaj de timp după apariția DCS în combinație cu oxigen și au demonstrat că aplicarea chiar întârziată a PFC este eficientă în scăderea mortalității la porcine (Mahon și colab. 2010).

Dar nu fiecare preparat PFC pare a fi util. Într-un studiu recent realizat de Sheppard și colab. dodecafluoropentanul (DDFPe) a fost asociat cu o mortalitate ridicată și nu a prezentat efecte benefice la un model de șobolan cu DCS (Sheppard și colab. 2015). Randsoe și colab. a demonstrat că în condiții normobarice, combinația de respirație cu oxigen și PFC duce la reducerea accelerată a bulelor și că ambele terapii se completează reciproc (Randsoe și Hyldegaard 2009). Creșterea inițială a bulei cauzată de tensiunea crescută a oxigenului este doar tranzitorie și compensată de capacitatea de transport pasiv a PFC. Utilizarea suplimentară a unei camere hiperbarice pentru a spori efectul pozitiv al PFC nu a mai avut niciun beneficiu. În schimb, combinația de respirație a oxigenului foarte concentrat cu PFC ca substanță cu capacitate mare de oxigen pare a fi periculoasă la adâncime. Mahon și colab. a prezentat într-un model de porcine la 507 kPa o creștere semnificativă a convulsiilor față de grupul martor cu perfuzie salină (Mahon și colab. 2006). Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă o terapie combinată PFC-oxigen la presiuni mai mici poate evita efectele toxice ale oxigenului cu eficacitate mai mare decât PFC singur (vezi (Motivele eșecului preparatelor pe bază de PFC în studiile clinice „riscul de convulsii).

Motive pentru eșecul preparatelor pe bază de PFC în studiile clinice

Deși proprietățile fizico-chimice ale preparatelor pe bază de PFC par să le facă candidate ideale pentru terapia DCI și multe studii preclinice aparent confirmă acest concept, până astăzi, nu s-a obținut niciun succes larg în practica clinică. Tabelul 1 oferă o prezentare generală a preparatelor PFC disponibile cel puțin temporar în comerț și principalele lor motive pentru respingerea de către autoritățile oficiale.

Probleme suplimentare se referă lipsa stabilității și manevrarea dificilă a substanței. La începutul anilor 1990, aprobarea Fluosol-DA a obținut aprobarea pentru îmbunătățirea oxigenării în timpul angioplastiei coronare din SUA, Europa și Japonia (Lowe 2003, 2006; Kocian și Spahn 2008; Castro și Briceno 2010). Doar câțiva ani mai târziu, a fost eliminat de pe piață nu numai din cauza timpului său de viață foarte lung al organelor, ci și din cauza stabilității sale insuficiente. Depozitarea la - 20 ° C asociată cu o perioadă lungă de dezghețare și-a limitat utilizarea (Riess 2001), iar producția de Fluosol-DA ™ a fost definitiv oprită în 1994 (Lowe 2006). Produsele PFC îmbunătățite din a doua generație se caracterizează prin depozitare fără îngheț, conținut de PFC de 2-4 ori mai mare și fosfolipide naturale ca emulgatori (Castro și Briceno 2010).

Dar, de asemenea, aceste pregătiri dezvoltate în continuare au eșuat în practică. In unele cazuri, efecte secundare relevante au fost principalul motiv pentru încetarea studiilor clinice. Mai multe studii de fază II cu Oxygent ™, inclusiv pacienți cu intervenții chirurgicale cardiace sau intervenții ortopedice în combinație cu hemodiluarea, au arătat rezultate promițătoare (Keipert și colab. 1996; Castro și Briceno 2010). Două studii de fază III în Europa, SUA și Canada au raportat un număr redus de transfuzii, dar și efecte secundare severe, cum ar fi ileus post-chirurgical și o frecvență crescută a accidentelor vasculare cerebrale. O analiză post hoc nu a putut confirma această corelație, dar sponsorul a oprit studiul (Keipert 2006). În 2005, un alt studiu cu Oxygent ™ la pacienții cu chirurgie cardiacă care investiga circulația creierului a constatat complicații neurologice crescute, cum ar fi embolii cerebrali. Cu toate acestea, tehnica de detectare s-a bazat pe ultrasunete Doppler, care ar putea fi o limitare în acest cadru și responsabilă pentru rezultatul negativ la pacienții tratați cu oxigen (Hill și colab. 2005). Din 2017, Oxygent aprobat a fost aprobat în China pentru studii clinice la om, finanțat de Double Crane Pharm. Co. (Beijing, China) (Ferenz 2019b; Riess 2006).

Uneori motive nespecifice nemedicale conduc la întreruperea prematură a studiilor clinice. Unul dintre cele mai promițătoare preparate PFC Oxycyte ™ a fost testat într-un studiu de fază II, incluzând pacienți cu leziuni cerebrale traumatice severe. Studiul a început în 2009 și a fost încheiat de sponsor în 2014, din cauza problemelor cu recrutarea pacienților. Sponsorul și-a retras apoi sprijinul pentru produs (Winslow 2006). Din câte știm, din 2014, nu a fost efectuat niciun alt studiu cu această emulsie PFC.

Există îngrijorări cu privire la risc de convulsii datorită efectelor toxice ale oxigenului dacă terapia PFC este combinată cu utilizarea oxigenului hiperbaric, cauzată în cele din urmă de capacitatea ridicată de transportare a oxigenului a PFC. Într-un studiu publicat recent pe porcine mixte, Cronin și colab. nu s-a constatat o rată crescută a convulsiilor după administrarea PFC și după recompresia cu oxigen hiperbaric (Cronin și colab. 2018).

Keipert și colab. a demonstrat a reacție febrilă până la 1-1,5 ° C (6-8 ore durată) la șobolani după aplicarea intravenoasă a unei emulsii concentrate de oxigen (. Intensitatea și durata atacurilor de febră au arătat dependență inversă de mărimea particulelor. Autorii au concluzionat că particulele de emulsie Fig. 3

Reprezentarea principiului funcției de reducere a azotului a purtătorilor de oxigen artificial pe bază de perfluorocarbon pe bază de albumină în boala de decompresie (DCI). Această figură demonstrează capacitatea perfluorocarbonului (PFC) care conține nanocapsule de a captura azotul din bulele aderente la peretele endotelial și de a-l transporta la plămâni, unde este expirat (Sykes și Clark 2013)

Concluzie

Abrevieri

Embolie de gaze arteriale

Purtători de oxigen artificial pe bază de perfluorocarbon pe bază de albumină