Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Universitatea din Alabama la Birmingham, Birmingham, AL

Atlanta Cardiologie și asistență primară, Saint Joseph's Research Institute, Atlanta, GA

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Departamentul de anestezie, îngrijire critică și medicină a durerii, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Departamentul de Biostatistică, Universitatea Vanderbilt, Nashville, TN

Divizia de Cardiologie, Spitalul General Evreiesc, Montreal, Quebec, Canada

Divizia de Medicină Cardiovasculară, Școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, PA

Departamentul de anestezie, îngrijire critică și medicină a durerii, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Departamentul de anestezie, îngrijire critică și medicină a durerii, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Divizia de endocrinologie, diabet și hipertensiune, Departamentul de Medicină, Brigham & Women's Hospital, Boston, MA

Divizia de Cardiologie, Clinica Mayo, Rochester, MN

Divizia de Cardiologie, Clinica Mayo, Rochester, MN

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Departamentul de anestezie, îngrijire critică și medicină a durerii, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Divizia de Cardiologie, Spitalul General din Massachusetts, Boston, MA

Unitatea gastrointestinală, Departamentul de Medicină, Spitalul General Massachusetts, Boston, MA

Divizia de Medicină Cardiovasculară, Universitatea Vanderbilt, Nashville, TN

Abstract

fundal

În studiile epidemiologice, obezitatea a fost asociată cu concentrații reduse de peptidă natriuretică (NP). Producția redusă de NP ar putea afecta capacitatea indivizilor obezi de a răspunde la încărcăturile de sare, crescând riscul de hipertensiune și alte tulburări. Am emis ipoteza că pierderea în greutate îmbunătățește producția de NP înainte și după încărcarea sării.

Metode și rezultate

Am înrolat 15 indivizi obezi (IMC mediu 45 ± 5,4 kg/m 2) supuși unei intervenții chirurgicale de bypass gastric. Înainte și la 6 luni după operație, subiecții au fost admiși la centrul de cercetare clinică și li s-a administrat o provocare salină intravenoasă cu volum mare. S-au efectuat ecocardiografie și prelevare de sânge în serie. De la vizita preoperatorie la 6 luni după operație, subiecții au avut o scădere medie a IMC de 27%. La vizita de 6 luni, nivelurile N - NP pro-atriale terminale (Nt - pro ANP) au fost cu 40% mai mari înainte, în timpul și după perfuzia salină, comparativ cu nivelurile măsurate în aceleași momente de timp în timpul vizitei preoperatorii (P ANP indusă de perfuzie salină (~ 50%) a fost similară atât înainte, cât și după operație (soluție salină, P BNP și Nt - pro BNP; concentrațiile de repaus au crescut cu 50% și, respectiv, 31%, după intervenția chirurgicală de bypass gastric. Creșterea concentrațiilor de NP după operație a fost însoțită de scăderi semnificative ale presiunii arteriale medii (P= 0,004) și ritmul cardiacP Concentrațiile de NP. Concentrațiile mai mari de NP ar putea contribui la o capacitate sporită de a gestiona încărcăturile de sare după pierderea în greutate.

Introducere

Obezitatea afectează mai mult de o treime din adulții din SUA 1 și contribuie major la morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. 2, 3 O proporție semnificativă a riscului cardiovascular la persoanele obeze este atribuită dezvoltării hipertensiunii arteriale, 4, 5 care le predispune la un risc crescut de fibrilație atrială, boli coronariene și accident vascular cerebral. 6 Se consideră că manipularea anormală a sării este unul dintre mecanismele care stau la baza hipertensiunii legate de obezitate. 7, 8

Sistemul peptidic natriuretic, sistemul primar de eliminare a sării la om, acționează ca un antagonist endogen al sistemului renină-angiotensină-aldosteron. 9 Peptidele natriuretice circulante primare sunt peptida natriuretică atrială (ANP) și peptida natriuretică de tip B (BNP). 10 ANP este produs în principal în atrii, în timp ce BNP este derivat atât din atrii, cât și din ventriculi. 10, 11

S-a constatat că persoanele obeze au niveluri mai scăzute de peptide natriuretice în mai multe studii anterioare. 12, 13, 14 Descoperirea peptidelor natriuretice inferioare la subiecții obezi este neașteptată, deoarece obezitatea promovează un volum plasmatic crescut și hipertensiunea arterială, despre care se știe că duc la stres ventricular stâng și hipertrofie. Aceste condiții ar trebui să declanșeze eliberarea de peptide natriuretice din inimă. Astfel, s-a propus ca indivizii obezi să aibă un „deficit de peptidă natriuretică” primar 8, 13 care ar putea contribui la dezvoltarea hipertensiunii.

Studiile anterioare au fost în mare parte observaționale și se bazează pe măsurarea nivelurilor de peptide natriuretice colectate la indivizi cu aport aleator de sare. Deoarece nivelurile peptidelor natriuretice sunt dependente de condițiile de încărcare, sunt necesare date fiziologice mai controlate. În consecință, scopul investigației actuale a fost studierea axei peptidice natriuretice în contextul unui stimul fiziologic bine controlat (perfuzie salină intravenoasă) la indivizi obezi, altfel sănătoși. Acest proiect de studiu ne-a permis, de asemenea, să comparăm efectele relative ale pierderii în greutate și ale perfuziei saline intravenoase asupra nivelurilor circulante de peptide natriuretice.

Metode

Eșantion de studiu

Un coordonator de cercetare a studiat diagramele pentru eligibilitate de la un grup de pacienți care au fost direcționați la centrul de greutate al Spitalului General din Massachusetts pentru operația de bypass gastric Roux - en - Y. Pacienții eligibili au fost informați despre detaliile protocolului de cercetare, inclusiv despre necesitatea a 2 vizite de perfuzie salină la Centrul de Cercetări Clinice (CRC) la 6 luni distanță. Un investigator medic de studiu a verificat istoricul medical al participanților la studiu, inclusiv utilizarea medicamentelor la momentul vizitei de protocol salin. Subiecții au fost rugați să păstreze un jurnal detaliat cu toate alimentele și băuturile consumate pentru cele 48 de ore anterioare fiecărei vizite de studiu pentru a estima starea lor nutrițională.

Subiecții au fost excluși dacă au avut oricare dintre următoarele: antecedente de infarct miocardic, insuficiență cardiacă sau fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng (LV) 2 din suprafața corpului (BSA)/soluție salină normală (0,9 mEq/mL) a fost perfuzată peste 2 ore. Tensiunea arterială, ritmul cardiac și saturația de oxigen au fost măsurate la fiecare 20 de minute în timpul perfuziei saline. BSA a fost calculată conform algoritmului DuBois (BSA (în m 2) = 0,20247 × înălțime (m) 0,725 × greutate (kg) 0,425). Sângele venos a fost prelevat începând imediat înainte de începerea perfuziei și la 40, 80, 120 și 180 de minute după începerea perfuziei.

Subiecții studiați au fost readuși la MGH CRC la 6 luni după operația de by-pass gastric și au fost supuși unui protocol identic de perfuzie salină. Subiecții au fost excluși de la finalizarea celui de-al doilea protocol de provocare salină dacă au dezvoltat complicații ale intervenției chirurgicale de bypass gastric, inclusiv complicații peri-operatorii semnificative (infarct miocardic, fibrilație atrială persistentă, sepsis sau sângerări gastro-intestinale care necesită transfuzie de sânge> 2 unități).

Ecocardiograme

Ecocardiogramele au fost efectuate înainte și după perfuzie salină atât la momentul inițial, cât și la vizitele postoperatorii de bypass gastric. Fiecare subiect a avut patru ecocardiograme în total pe parcursul întregului studiu. Interpretările au fost făcute de investigatori orbi de starea clinică (înainte sau după perfuzie salină, înainte sau după operație). Următoarele măsuri standard au fost făcute pe imagini bidimensionale (2D) în fiecare ecocardiogramă: grosimea peretelui septic și posterior interventricular (IVS și PWT), diametrul intern al ventriculului stâng la capăt - diastolă și sistolă la capăt (LVID, LVIS) și la stânga atrială diametrul anteroposterior (LA Dia) în vederea parasternală, volumele ventriculare stângi (LV) folosind o regulă modificată a lui Simpson (vederi apicale cu 4 camere și 2 camere), fluxul mitral Viteza E și A și timpul de decelerație E și diastolic anular mitral timpuriu ′) Viteza la inelul lateral. Nu am calculat volumul atrial stâng din cauza ferestrelor ecocardiografice limitate la pacienții cu obezitate severă. Estimarea presiunii de umplere a atrialului stâng a fost obținută la fiecare 20 de minute în a doua oră a perfuziei, determinând raportul dintre viteza de intrare mitrală diastolică timpurie și viteza anulară mitrală diastolică timpurie. 15

Măsurători ale peptidelor natriuretice

Nivelurile de plasmă Nt - proANP au fost măsurate de ELISA (proANP 1-98; Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG, Austria). Nivelurile plasmatice de Nt - proBNP au fost măsurate utilizând un test imunologic de electrochiluminiscență (Elecsys proBNP; Roche, Indianapolis, IN). ANP-ul matur a fost măsurat utilizând un test imunologic intern la Mayo Clinic (Rochester, MN; J. Burnett). BNP matur a fost măsurat prin imunotest (Siemens, New York, NY). Coeficienții de variație intra - test au fost

tabelul 1. Caracteristicile de bază ale eșantionului de studiu înainte și după operația de bypass

Caracteristici Chirurgie pre-bypass (N = 18) Chirurgie post-bypass (N = 15)P ValoriVârsta, y43 ± 1145 ± 10N/AFemeie,%8380N/AIndicele de masă corporală, kg/m 2 45 ± 5,433 ± 6,5
salină

figura 1. A, Concentrațiile plasmatice ale nivelurilor de ANP mature la momentul inițial și la 40, 80, 120 și 180 de minute după începerea perfuziei saline. Linia solidă cu pătrate reprezintă subiecții chirurgicale pre-bypass, iar linia punctată cu triunghiuri reprezintă subiecții post-bypass. B, Concentrații ale nivelului plasmatic de Nt - pro ANP la momentul inițial și la 40, 80, 120 și 180 de minute după începerea perfuziei saline. Linia solidă cu pătrate reprezintă subiecții pre-by-pass chirurgical și linia punctată cu triunghiuri reprezintă subiecții post-by-chirurgie. ANP indică peptida natriuretică atrială; Nt-proANP, N-terminal pro-ANP.

Concentrațiile plasmatice de odihnă de BNP și Nt - proBNP mature au fost de 14 ± 3 pg/ml și 42 ± 9 pg/ml înainte de intervenția chirurgicală de by-pass gastric și au crescut la 32 ± 5 pg/ml și 107 ± 20 pg/ml (crescute cu 50% și Respectiv 31%)P= 0,0009 și 0,0001) după operație. Concentrațiile circulante de BNP și Nt - proBNP în timpul perfuziei saline au fost, de asemenea, mai mari după intervenția chirurgicală comparativ cu înainte de intervenție (figurile 2A și 2B; P

Figura 2. A, Concentrațiile plasmatice ale nivelurilor de BNP mature la momentul inițial și la 40, 80, 120 și 180 de minute după începerea perfuziei saline. Linia solidă cu pătrate reprezintă subiecții pre-by-pass chirurgical și linia punctată cu triunghiuri reprezintă subiecții post-by-chirurgie. B, Concentrații ale nivelurilor plasmatice de Nt - pro BNP la momentul inițial și la 40, 80, 120 și 180 de minute după începerea perfuziei saline. Linia solidă cu pătrate reprezintă subiecții pre-by-pass chirurgical și linia punctată cu triunghiuri reprezintă subiecții post-by-chirurgie. BNP indică peptida natriuretică de tip B; Nt-proBNP, N-terminal pro-BNP.

Măsurătorile ecocardiografice obținute la vizitele pre- și post-bypass sunt prezentate în Tabelul 2. Datorită limitării ferestrelor de scanare și a calității slabe a imaginii, ecocardiogramele interpretabile au fost obținute la 12 din 15 pacienți. Transmitral E a crescut de la 76 ± 19 cm/s la pre-bypass la 83 ± 19 cm/s la vizita chirurgicală post-bypass, în timp ce nu s-a observat o creștere semnificativă la transmiral A. Modificarea medie intra-individuală a E transmisral a fost de 15 cm/s, cu un interval de încredere de 95% de la 3 la 26 cm/s. Creșterile E transmisrale au fost semnificative pentru efectele serului salin (P= 0,005) și chirurgieP= 0,002). A existat, de asemenea, o creștere semnificativă a vitezei inulare mitrale diastolice timpurii e ′ (P= 0,02 pentru efectul intervenției chirurgicale). Cu toate acestea, raportul E/e ′ nu s-a modificat după operație (Tabelul 2). Diametrul atrialului stâng a arătat o tendință spre scădere la vizita chirurgicală post-bypass (P= 0,3).

masa 2. Măsuri ecocardiografice la subiecți obezi înainte și după administrarea salină la vizitele chirurgicale pre-bypass și post-bypass

Pre - BypassPost - BypassP ValoriPre SalinePost SalinePre SalinePost Saline Efect Efect Salin Efect ChirurgieLVEDV, mL79 ± 1384 ± 1480 ± 1387 ± 140,0010,3LVESV, mL31 ± 730 ± 931 ± 630 ± 70,50,7LVEF,%60 ± 5,265 ± 5,961 ± 4,766 ± 4,00,0020,4SV, mL47 ± 854 ± 949 ± 157 ± 9 16 Cu toate acestea, am observat o lipsă similară de creștere după până la 8 ore de observare. 17 Astfel, ne așteptăm ca modificările BNP asociate cu intervenția chirurgicală să fie probabil mai mari decât orice modificare indusă de soluția salină, chiar și pe perioade mai lungi de observare.

În aceeași perioadă, am observat o creștere de aproximativ 2 ori a nivelurilor de Nt - proANP. Deși, BNP co-localizează cu ANP în granule secretoare, 18 eliberarea acestuia poate fi reglementată diferit, făcând astfel răspunsul la încărcarea sării mai variabil. 19, 20

Mai multe studii epidemiologice au raportat concentrații mai mici de peptide natriuretice circulante la indivizi obezi. 12, 14 Cu toate acestea, aceste studii au fost observate și limitate la un singur punct de timp de măsurare a peptidelor natriuretice. Din câte știm, doar un studiu anterior a examinat asocierea obezității cu concentrațiile de peptide natriuretice induse de sare. Licata și colegii săi au găsit concentrații reduse, plasmatice de ANP în plasmă, încărcate cu sare la 9 indivizi obezi, comparativ cu 10 martori slabi. 21 Nu au examinat influența pierderii în greutate asupra sistemului peptidic natriuretic. Astfel, studiul de față este primul care furnizează date seriale, fiziologice de la aceiași indivizi de-a lungul timpului.

Un mecanism propus pentru concentrațiile reduse de peptide natriuretice în obezitate este abundența relativă a receptorilor de eliminare a peptidelor natriuretice (NPR - C) în țesutul adipos. 13, 22 Insulina crescută a fost, de asemenea, legată de expresia crescută a NPR-C la subiecții obezi. 23 Pe de altă parte, nivelurile plasmatice de Nt - proANP și Nt - proBNP sunt reduse în obezitate la un nivel comparabil cu peptidele mature. Deoarece nu se știe că pro-peptidele se leagă de NPR-C, sinteza sau secreția afectată joacă probabil un rol în obezitate.

Punctele forte ale studiului nostru includ evaluările fiziologice seriale înainte și după intervenția chirurgicală bariatrică. Procedura de bypass gastric a asigurat un grad mare de scădere în greutate (~ 27% modificarea medie a IMC), în timp ce administrarea de soluție salină normală a oferit un stimul acut pentru obținerea răspunsurilor acute peptidice natriuretice. Astfel, am reușit să comparăm efectele relative ale pierderii în greutate și ale perfuziei cu ser fiziologic, fiecare individ servind drept propriul control. Acest proiect de studiu minimizează confuzia din surse de variație a peptidelor natriuretice care s-ar putea corela cu IMC. Am efectuat evaluarea post-chirurgicală la 6 luni după operație pentru a ne asigura că modificările hemodinamice acute de la intervenția chirurgicală s-au rezolvat și că pacienții au atins cea mai mare parte a pierderii lor în greutate. Viteza diastolică timpurie anulară mitrală (e ′) la inelul lateral a fost acceptată ca un indice al funcției diastolice 24, 25 și am avut o îmbunătățire semnificativă a e ′, sugerând îmbunătățirea relaxării miocardice. Rezultatele noastre ecocardiografice sunt în concordanță cu metaanaliza publicată recent, care demonstrează beneficiile chirurgiei bariatrice asupra funcției diastolice. 26

Pe scurt, studiul nostru oferă dovezi ale unei modificări a peptidului natriuretic „set point” cu pierderea în greutate. Aceste constatări evidențiază rolul potențial al unui „deficit de peptidă natriuretică” în condițiile legate de obezitate, cum ar fi hipertensiunea și insuficiența cardiacă. Se poate specula în continuare că inversarea „deficitului de peptidă natriuretică” ar putea juca un rol în îmbunătățirea tensiunii arteriale și a funcției cardiace după pierderea în greutate.

Mulțumiri

Autorii mulțumesc personalului Centrului de Cercetare Clinică din Spitalul General din Massachusetts.

Surse de finanțare

Acest studiu a fost susținut de următoarele subvenții: R01 HL102780, R21 DK092909 și 1 UL1 RR025758-01 de la Institutele Naționale de Sănătate și Centrul Național pentru Resurse de Cercetare. Cercetarea a fost, de asemenea, susținută de un grant de la Fundația LeDucq.